Весна 1626 года застает его в Саламанке изгнанником. В мае этого года он принимает участие в провинциальном капитуле, созванном его орденом в Гвадалахаре, и назначается настоятелем (комендадором) небольшого монастыря в захолустном городке Трухильо. Подчинившись постановлению высших властей, орден, однако, не лишил Тирсо права занимать посты. Таким образом, он фактически взял провинившегося монаха под свою защиту. Назначение Тирсо через несколько лет генеральным «историком ордена» и возведение его в следующий чин — советника провинции Кастилии в 1632 году, а позднее — «лектора теологии» только укрепляет нас в этом предположении. Для ордена литературная деятельность Тирсо была по-прежнему выгодной, и его духовное начальство относилось к ней вполне благожелательно.
Тирсо пробыл в изгнании три-четыре года. В 1630 г. мы застаем его в Толедо, а в 1630 или 1631 году он печатает в Мадриде свое стихотворное покаяние, до нас не дошедшее, но еще в начале XVIII века хранившееся в Мадридском архиве. Таким образом, по словам историографа «Ордена милости» Антонио Арда-и-Мухики, изгнание для него не было тяжелым. Между тем сам Тирсо в обращении к любому читателю, помещенном в виде предисловия к третьей части его «Комедий», устами своего вымышленного племянника дона Франциско Люкас де Авиля, якобы выкравшего комедии у дяди и напечатавшего их на свой страх и риск, говорит о «десяти годах вынужденного молчания, усугубленных кознями и нуждою». Эти слова мы, конечно, не должны понимать в буквальном смысле. Прежде всего, молчание Тирсо было очень относительно. Не говоря о том, что к этому периоду относится трилогия о подвигах братьев Писарро, навеянная пребыванием в Трухильо, родине этих последних, и правильно датированная Котарело-и-Мори, Кржевским и другими 1627 годом, Тирсо в период своего изгнания вообще не прекращал писательской деятельности.
Так, в сборнике «Поучай, услаждая» Тирсо рассказывает о своем участии в празднествах, устроенных орденом в 1629 году по случаю канонизации своего основателя св. Педро де’Ноляско и его ближайшего ученика Рамона Нонната. На состязании он выступил с 21 драматическим произведением, исчерпывавшим почти все известные тогда поэтические формы. Подобно тому как он это делал и ранее, Тирсо каждое стихотворение дублировал другим, выдержанным в простонародной форме, причем скрылся под шутливым именем Хиля Берруго де Техарес. Все эти стихи он собрал в третьем дне сборника «Поучай, услаждая». Некоторые из них, особенно написанные в простонародной форме, очень удачны и были премированы. Таким образом, Тирсо понимал наложенное на него запрещение не писать стихов очень свободно, и орден покрывал своим авторитетом нужного ему человека.
Другим важным моментом литературной деятельности Тирсо в период опалы была подготовка к изданию и издание первой части его «Комедий». Повидимому, она вышла в 1627 году одновременно в Мадриде и Севилье. В состав первой части «Комедий» вошло двенадцать пьес; некоторые из них, например «Крестьянка из Вальекас», «Галисийка Мария Эрнандес», «Ревнивица к самой себе», принадлежат к числу лучших созданий драматурга.
Но если период изгнания Тирсо, который можно условно назвать саламанкским, был ознаменован литературным творчеством, то нельзя не отметить, что катастрофа наложила сильный отпечаток на всю дальнейшую деятельность писателя. Можно прямо утверждать, что годы изгнания явились переломным моментом в художественной деятельности Тирсо. С этого времени в его творчестве все сильнее начинают проступать черты болезненного мистицизма, постепенно вытесняющего здоровый реализм. Творчество Тирсо не становится менее интенсивным, но оно мало-помалу отрывается от действительности. Если до 1626 года светский человек и писатель преобладал в Тирсо над монахом, то с 1625 года монах выступает на первый план. Вопреки энергично поддерживаемой клерикальными кругами легенде о благодетельном влиянии церкви на творчество Тирсо, она, в действительности, и тут сыграла роковую роль. Она искусно использовала тяжелое положение, в котором оказался Тирсо, и, укротив в нем строптивого писателя, окончательно направила его дарование в желательное для себя русло.