Смерть любимейшего сына Первого Инки не могла не поставить ситуацию на грань войны, но как ни велико было горе Манко, он понимал, что война принесёт во много раз больше бед и всё-таки попытался решить проблему дипломатическим путём, говоря, что казнь убийц ни в коем случае не означает враждебности к христианству как таковому, и что войны он ни в коем случае не желает. Он был даже готов согласиться на присыл ещё одной миссии, но белые люди поступили хитрее. С одной стороны, от лица Испанской Короны пришло прочувствованное письмо, в котором изъявлялось соболезнование горю несчастного отца, потерявшего своего сына, с другой -- при помощи Церкви нагнеталась истерия, готовившая общественное мнение к очередному Крестовому Походу против язычников, поднявших руку на Служителей Божьих. Однако об этой истерии в Тавантисуйю не знали, вот почему нападение на корабли, охранявшие побережье, было воспринято как неожиданность и не все даже догадались, что это начало большой войны.
Именно так, без объявления войны и предъявления каких-либо претензий к Тавантисуйю началась Великая Война. Поначалу испанцам сопутствовала удача. После непродолжительной осады главный порт страны Тумбес был взят штурмом(говорили, что тут не обошлось без измены), и далее враги шли по стране подобно лавине, сметая всё на своём пути. Они дошли до Кито, окружили Северную Столицу кольцом осады, однако не смогли ни взять город штурмом, ни принудить мучимых голодом и жаждой жителей к сдаче. Те слишком хорошо помнили, каково было под испанцами в прошлый раз и по сравнению с этим даже смерть от голода и жажды в осаждённом городе казалась не такой уж страшной участью. Тем более что де Толедо, объявленный вице-королём покорённых территорий, установил на них жуткие порядки. Всё население там обязательно должно было быть крещено и воцерковлено, что позволяло установить за всеми жителями полный контроль при помощи регулярной исповеди. Тот, кто от неё уклонялся, немедленно попадал под подозрение.
Де Толедо запретил и велел сжечь все до единой книги, напечатанные в Тавантисуйю, а также велел убивать всех инков вместе с семьями, объявив их потомками взбунтовавшихся против Бога ангелов, семя которых, в Старом Свете уничтоженное потопом, должно быть уничтожено очистительным огнём инквизиции и в Новом. Также должны были быть сожжены все "языческие жрецы", то есть амаута, запрещены все языческие обряды, театр, песни и танцы. Де Толедо дошёл даже до того, что запретил матерям носить маленьких детей в подвязке за спиной, сочтя это, видимо, или слишком национальным обычаем, или решив показать, что ничего полезного индейцы до завоевателей создать не могли, и потому всё, что у них было отличного от европейцев, должно быть предано забвению, ведь вице-король хотел даже местные языки запретить.
Но завоеватели не рассчитали одного. Манко тоже учёл опыт прежних войн, и тоже сделал из него немало важных выводов. Прежде не все хотели бороться потому что не понимали, что под испанцами жить невозможно. Значит, надо донести это до всех и каждого. Пропаганда во время Великой Войны была на высоте, тем более что грамотные крестьяне теперь могли не ждать публичных зачитываний информации гонцами, а передавали друг другу газеты, в которых как рассказывалось об ужасах, чинимых врагом, так и о подвигах, совершённых воинами инков. Последнее предотвращало панику и уныние. Войска испанцев, дошедшие почти до Куско, были отброшены назад, и постепенно вся страна была очищена от врага. Да и полководческий талант Манко испанцы слишком рано сбросили со счетов.
Да, победа была достигнута, но какой ценой -- страна опять лежала в руинах, население её было ополовинено. Правда, плановая экономика позволяла сравнительно быстро восстановить хозяйство, но не менее тяжёлыми были политические последствия. То, что большинство инков погибло в боях означало тяжёлый урон, который, однако, теперь уже не так было трудно восполнить. Уже можно было набрать новых кадров из ставшими грамотными крестьян. Хуже оказалось другое -- война очень сильно подкосила здоровье Манко, и встал вопрос о преемнике, однако война же выкосила почти всех его сыновей. Те, чтобы доказать, что они достойны своего отца, должны были идти в бой впереди всех, увлекая в атаку других, и гибли нередко одними из первых. Впрочем и плен для любого инки означал смерть. Хотя когда в плен из-за предательства попался Тупак Амару, среди испанцев были те, кто уверял, что проливать королевскую кровь ни к чему, и что сын монарха может быть ценным заложником, да и вообще лучше уговорить сначала хотя бы его креститься, нежели казнить, обрекая на адские муки, но де Толедо был непреклонен -- казнить потомка Солнца, чтобы другим неповадно было. При этом обставив это как можно более торжественно-издевательским для инков образом. По форме казнь представляла собой издевательскую пародию на коронацию. Надо сказать, что юноша повёл в плену себя очень достойно, креститься отказался наотрез, а перед казнью оттолкнул палача, и прямо с эшафота обратился к народу с призывом продолжать борьбу, таким образом сорвав планы де Толедо. Казнь Тупака Амару не запугала народ, а наоборот, подхлестнула партизанскую борьбу.