Размеры и конструкция самолета не менялись за время его существования. Размах крыла составлял 39,01 метра, площадь — 188,68 м2, длина самолета — 23,59 метра.
Сверху центроплана находились кабины экипажа, снизу — бомбовый отсек. Под центропланом самолета также оборудовались наружные бомбодержатели. В носовой части фюзеляжа устанавливалась вращаемая пулеметная башня. Также за двумя центральными мотогондолами, в корме и в фюзеляже располагались установки оборонительного вооружения. В кабине места летчиков расположены одно за другим и закрыты продолговатым фонарем, немного сдвинутым к левому борту.
В качестве силовой установки на большинстве самолетов использовались четыре V-образных 12-цилиндровых карбюраторных двигателя жидкостного охлаждения АМ-35А по 1200 л. с. каждый.
По первоначальному замыслу должно было быть пять двигателей: пятый, размещенный внутри фюзеляжа, приводил в действие компрессор, нагнетавший воздух в двигатели маршевой группы, повышая таким образом высотность самолета.
Имели место попытки применения дизельных авиадвигателей М-40 конструкции А. Д. Чаромского. Однако дизели порой неожиданно останавливались из-за того, что подачу топлива летчик задавал вручную, сообразно оборотам двигателей. Это приводило к остановке турбокомпрессоров и двигателей, а запустить их можно было только на высоте менее 1500 метров.
С бомбовой нагрузкой в две тонны, при полной заправке топливом, максимальная дальность полета Пе-8 с лучшими из стоявших на этой машине двигателями М-82 составляла 5800 километров. Максимальный взлетный вес машины достигал 35 тонн.
В отдельных случаях дальность полета могла быть существенно повышена. К примеру, для организации перелета Молотова в Англию и США в 1942 году на самолете были установлены дополнительные баки и кислородные баллоны, для повышения веса топлива часть оборонительного вооружения сняли.
Максимальная бомбовая нагрузка Пе-8 составляла четыре тонны, однако даже в перегруженном состоянии самолет не терял своих основных показателей. Это позволило в 1943 году разработать специально для этого бомбардировщика пятитонную бомбу ФАБ-5000. Эта бомба в бомбовый отсек полностью не помещалась, поэтому самолеты, снаряженные этой бомбой, летали с незакрытыми створками бомболюка.
Бомбардировщик имел несколько официальных названий: АНТ-42, ТБ-7, даже Не-2 (по фамилии И. Ф. Незваля, назначенного главным конструктором после ареста В. М. Петлякова, но это наименование сохранилось только в служебных документах), в 1942 году, после гибели В. М. Петлякова, бомбардировщику официально было присвоено наименование Пе-8.
В период Великой Отечественной войны Пе-8 применялись в основном для дальних рейдов в тыловые районы Германии, Польши, Венгрии, Румынии, Финляндии. Иногда, достаточно редко, Пе-8 наносили удары по целям в прифронтовой полосе.
19 мая 1942 года этот самолет перевез советскую делегацию во главе с В. М. Молотовым над оккупированными странами Европы на переговоры в Великобританию и в США.
За успешный перелет пилоту и обоим штурманам: Э. К. Пусэпу, А. П. Штепенко и С. М. Романову было присвоено звание Героев Советского Союза. Второй пилот В. М. Обухов, бортмеханики А. Золотарев и В. Дмитриев награждены орденами Ленина. Позднее В. М. Обухов за боевую работу был удостоен звания Героя Советского Союза.
Четырехмоторный Пе-8 для своего времени, как большинство других самолетов Туполева и его соратников, был в числе лучших образцов мировой авиации.
В 1936 году командование ВВС объявило редкий в те годы «конкурс на осуществленный в натуре моноплан-разведчик и ближний бомбардировщик под условным девизом „Иванов“». Над заданными самолету тактико-техническими характеристиками (ТТХ) трудились сразу три конструкторских бюро — И. Г. Немана, Н. Н. Поликарпова и А. Н. Туполева. Новый самолет должен был сменить имевшиеся на вооружении устаревшие штурмовики-разведчики бипланы Р-5 и Р-Зет.
Туполев с энтузиазмом взялся за проект: на основе полученного задания разработал общую концепцию самолета, вместе с Б. М. Кондорским прорисовал и выбрал общие виды и передал детальную разработку самолета в конструкторскую бригаду П. О. Сухого, прекрасно зарекомендовавшего себя как начальник бригады, отвечавшей за проектирование АНТ-25.
Су-2 оказался неважной боевой машиной, хотя кому-то эта оценка покажется чрезмерно резкой. Он нес значительно меньшую бомбовую нагрузку (до 600 килограммов против 1800), чем немецкий Ю-87, имел заметно более слабое стрелковое вооружение (три — шесть пулеметов ШКАС против пушек) и бронирование, не имел системы динамического торможения и соответствующей механизации крыла, что делало пикирующим знаменитый одномоторный «лаптежник». Ведь Ю-87, ведомый опытным летчиком, без «крайних мер», с высокой вероятностью мог поразить одиночный танк!