В 373 году он подвизался на Востоке. В Антиохии Иероним приобрел весьма основательные познания в греческом языке и углубился в греческое богословие. Несколько лет (375–378 гг.) он провел в Халкидской пустыне, расположенной на востоке от Антиохии. За время своего отшельничества он овладел после большого труда древнееврейским и, таким образом, стал «мужем трех языков». О себе Иероним говорил: «Я философ, ритор, грамматик и диалектик, иудей, грек и латинянин».
Из пустыни отшельник направил свои стопы снова в Антиохию, оттуда в Константинополь, где присутствовал на Соборе 381 года и познакомился с Григорием Назианзином. В том же году он снова в Риме. Папа Дамасий, сочинявший гекзаметрами полуязыческие эпитафии мученикам, поручил ему ревизию Библии. Следует заметить, что к концу IV века так называемая Итала, т. е. латинский перевод Св. Писания, не только расходился с оригиналами, но и отдельные латинские рукописи не совпадали и содержали разночтения, вызывавшие соблазн ложных толкований.
Эту работу, имевшую значительнейшее влияние на европейскую литературу Средневековья и Возрождения, Иероним проделал весьма осторожно и вряд ли вполне удовлетворительно. Он поправил лишь те места, которые резко расходились по смыслу с оригиналами Нового Завета, оставив без изменений вульгарно–латинские формы, впоследствии возмущавшие гуманистов. Ветхий Завет он перевел заново, с древнееврейского на латынь, в 390–404 гг. Псалтирь осталась в двух версиях, так называемой римской и галиканской.
Иерониму следует поставить в заслугу, что он открыл для Запада литературный характер многих древнееврейских текстов Библии — отметил, что Псалмы, Книга Иова, Книга Иеремии написаны стихами и представляют собой поэтические произведения. «Что сладкозвучнее Псалтири? — вопрошал он. — Она, подобно нашему Флакку и греку Пиндару, то течет ямбом, то вещает алкейским стихом, то величаво льется стихом сапфическим, то горделиво выступает полустопным. Что прекраснее Второзакония и песней Исайи? Что величественнее Соломона, что совершеннее Иова? Все это в еврейском оригинале плавно льется гекзаметром и пентаметром». В переложениях же на греческий (не исключая Семидесяти толковников), а еще более на латынь, утрачены первозданная красота и изящество. Автор Вульгаты суровым судом судит многочисленных своих предшественников на тернистом поприще перевода, не пощадив даже своего любимца Цицерона. Книги Св. Писания кажутся образованным людям написанными дурным стилем и тяжелым языком, и они отвращаются от них, «гнушаясь грязной одеждой речи ранее, нежели обнаружат внутри прекрасное тело содержания». В этом повинны переводчики — и те, что, стараясь переводить слово в слово, насиловали дух родного языка, и те, что, пытаясь следовать больше смыслу, чем букве, далеко отходили от оригиналов».
Эстетическая взыскательность ученика античных риторов была весьма высока, хотя к чести его нужно заметить, что к собственным переводам и писаниям он предъявлял требования не менее строгие, чем к чужим.
Работа Иеронима над переводом ветхозаветных сочинений была облегчена огромным филологическим трудом, проделанным до него Оригеном, который критически сопоставил древнееврейский», и греческий тексты. Для того чтобы понять Библию, писал Иероним, следует изучать ее тексты прежде всего филологически.
Ученый переводчик не верил в аллегорическое толкование Св. Писания. Аллегорические объяснения (которые воспринял Амвросий Медиоланский), по мнению Иеронима, могут нравиться лишь болтливой бабе, выжившему из ума старцу да многословному софисту. Иероним питал пристрастие к резким энергичным выражениям, был придирчив, едок и склонен к словопрению.
В Риме у ног его сидели аристократические дамы, предававшиеся самой суровой аскезе. После смерти папы Дамасия в 384 году положение Иеронима в Риме стало весьма тяжелым. На него ополчились многие представители высшего римского общества, которые были возмущены сатирой Иеронима, ходившей по рукам под заглавием «О сохранении девственности». Сатира была написана в форме письма к Евстохии, дочери отменной римской дамы Павлы, его последовательницы. Конечно, подробности, касающиеся плотской и грешной любви, в книжице Иеронима были не для девичьих ушей. Впрочем, аскеты вообще нередко любят вдаваться в натуралистические детали, как бы подготовляя материал для будущих психоаналитиков. Хуже было то, что Иероним вывел довольно недвусмысленно нескольких персонажей из римского света: развратников, ханжей, бездельников, паразитов. Обличенные легко узнали себя и постарались отомстить язвительному отшельнику.