Лучший полководец Рима погиб не в бою, а в результате чьей-то, быть может, даже и своей собственной, интриги. Такая же судьба постигла вскоре и двух других известных полководцев, братьев Скрибониев, Руфа и Прокуда, командовавших римскими войсками в Верхней и Нижней Германии. В 67 году Нерон пригласил их в Грецию, а по приезде приказал им покончить с собой. Возможно, на то имелись серьезные причины, но популярности ему это не прибавило.
Зато 66 год прибавил Нерону ряд иных проблем. Когда в Риме во время торжественной встречи Тиридата римляне, армяне и парфяне уверяли друг друга в вечной дружбе, на востоке империи вспыхнула новая война, вести которую довелось не только Нерону, но и еще четырем императорам Рима, и не исключено, что невероятно щедрые дары Нерона Тиридату давались тогда прежде всего для того, чтобы избежать парфянского вмешательства. Закрывая ворота храма Януса и объявляя о наступившем во всех владениях Рима мире, Нерон уже знал, что эта война идет, и знал о первых неудачах римских войск.
Весной 66 года в Иудее началось мощное восстание, ставшее началом Иудейской войны, завершить которую удалось только императору Веспасиану. Оно началось в Цезарее Приморской со столкновений между проживавшими там греками и евреями. Римский наместник Гессий Флор издал декрет, лишивший евреев многих преимуществ, которыми они до этого пользовались. В главных городах Иудеи — Кесарии и Иерусалиме — это вызвало ликование нееврейской части населения и озлобило евреев. Между евреями и неевреями начались кровавые столкновения. Когда же Флор решил изъять за недоимки 17 талантов из казны Иерусалимского храма, евреи подняли бунт, изгнав Флора из Иерусалима. Римский наместник в Сирии Цестий Галл сначала попытался уладить вопрос путем переговоров и послал в Иудею своего уполномоченного чиновника, дабы разобраться в причинах случившегося. Иудейский царь Агриппа Второй доказывал согражданам необходимость и преимущества сотрудничества с римлянами. За сотрудничество с римлянами был и первосвященник Маттафия. Но экстремисты взяли верх, и сын предыдущего первосвященника Анания — Элеазар, второй после первосвященника человек в церковной иерархии и тогдашний староста Храма Соломона, объявил, что запрещает принимать жертвоприношения от иноземцев. В то время в Храме дважды в день приносились жертвы от имени Рима и императора, и таким образом заявление Элеазара было уже прямым призывом к восстанию.
Сторонники Элеазара захватили город, а первосвященник был вынужден бежать во дворец, охраняемый римским и еврейским гарнизонами. Элеазар осадил дворец и хотел взять его штурмом, но в это время в рядах восставших выдвинулся новый лидер, некий Менахем, сумевший уговорить еврейских солдат гарнизона перейти на свою сторону. Дворец был взят, а римский гарнизон отступил в три оставшиеся башни. Между еврейскими повстанцами тут же началась кровавая междоусобица — Менахем убил отца Элеазара, бывшего первосвященника Анания, а Элеазар в ответ сумел захватить самого Менахема и после пыток казнил. Римскому гарнизону Элеазар разрешил покинуть крепость, обещая свободный проход, но обманул и перебил всех, кроме одного командира отряда, который согласился совершить обрезание.
Восстание неудержимо распространялось, сопровождаясь страшной резней. Евреи вырезали всех треков в Самарии, Галилее и землях за рекой Иордан. Греки, в свою очередь, вырезали евреев в Цезарее Приморской и устроили погромы евреев в Александрии. Цестий Галл попытался осадить Иерусалим, но потерпел поражение и вынужден был отступить. Римляне потеряли до пяти с половиной тысяч человек пехоты и не менее трехсот кавалеристов — это было самое крупное поражение римлян на Востоке после битвы при Каррах, где в 53 году до нашей эры потерпел поражение и погиб Марк Лициний Красс.
Ввиду угрозы потери Иудеи Нерон отозвал оттуда и Цестия Галла и Гессия Флора, а подавление восстания поручил опытному полководцу Веспасиану, выделив ему большую армию. Незадолго до этого Веспасиан подвергся разносу от Нерона за то, что заснул в то время, как он пел и играл на кифаре. Нерон тогда даже отправил его прочь от своего двора. Однако Нерон мог отделить пустую обиду от той, которая не подлежит прощению, и когда вскоре Веспасиан понадобился, Нерон именно ему поручил основную часть своих войск на Востоке. В то же время восставшим не удалось получить поддержку со стороны Парфии, царь которой был удовлетворен условиями мира и воцарением в Армении Тиридата. Когда евреи обратились к своим соплеменникам, проживавшим в Парфии, с просьбой о помощи, то к ним прибыло лишь некоторое количество добровольцев. Вместе с тем парфянский царь был настолько заинтересован в дружбе с Римом, что даже разрешил подвластному Парфии царю Набатейского царства Малху принять участие в войне на стороне римлян. К концу 67 года римляне вернули себе Галилею. Казалось бы, все было против восставших, однако сопротивление иудеев римлянам было отчаянным, и восстание сумели окончательно подавить только к 73 году, когда в Риме успело смениться несколько императоров.