В 1862-63 годах композитор побывал на Кавказе и под впечатлением от поездок принялся писать симфоническую поэму «Тамара» по мотивам стихотворения М.Ю. Лермонтова, своего любимого поэта. Работа затянулась без малого на 20 лет. Премьера произведения состоялась только в 1882 году. На восточную тему в 1869, после третьего посещения Кавказа, было написано самое технически сложное фортепианное произведение композитора «Исламей». Эта пьеса и по сей день считается одной из самых виртуозных в мировой музыкальной литературе.
В 1867 году после поездки в Прагу для дирижирования концертами из произведений Глинки, Балакирев написал увертюру «В Чехии», в которой дал свою трактовку народных моравских песен. Создание Первой симфонии заняло много времени: первые наброски датируются 1860-ми, а завершение — 1887 годом. Симфония эта, безусловно, родом из времен «Могучей кучки», поскольку построение главных ее тем находит свое отражение и у Бородина, и у Римского-Корсакова. В основе произведения — мелодика народной русской и восточной музыки (Вторая симфония родилась только на склоне жизни композитора, в 1908 году). В своих симфонических произведениях Балакирев ориентируется прежде всего на Берлиоза и Листа, но недостаток академического образования не позволяет ему до конца использовать все достижения стиля этих композиторов. По этой же причине он отказывается от предложенной ему должности профессора Петербургской консерватории (надо сказать, что Милий Алексеевич вообще скептически относился к идее академического музыкального образования).
К началу 1870-х годов дороги Балакирева и «Могучей кучки» разошлись.
Казалось, что жизнь Балакирева на подъеме, что впереди — восхождение к новым вершинам. И вдруг все круто изменилось: в 1869 году Балакирев был отстранен от дирижирования концертами РМО. Это — и результат придворных интриг, и его собственных радикально-непримиримых взглядов. В любом случае это была несправедливость. Возмущение высказали выступившие в печати Чайковский и Стасов. Не выдержала конкуренции с богато обеспеченным и пользующимся высоким покровительством РМО и Бесплатная школа, на которую композитор переключает всю энергию. Одна за другой Балакирева преследуют неудачи, его материальная неустроенность переходит в крайнюю нужду, и это при необходимости содержать младших сестер после смерти отца. Возможностей для творчества не остается. Решение Балакирева навсегда порвать с музыкальным искусством было для его товарищей по «Могучей кучке» подобно грому средь ясного неба. Не слушая их призывов и уговоров, он поступает в Магазинную контору Варшавской железной дороги. Жизнь композитора разделилась на два разительно несхожих между собой периода.
Милий Алексеевич находился в это время в глубочайшей депрессии: его посещали мысли о самоубийстве или уходе в монастырь. Он тяжело переживал как свои жизненные неудачи, так и потерю влияния на прежних друзей по «Могучей кучке», которые в этот период уже добились широкого признания, шли своим путем и не чувствовали в Балакиреве прежнего наставника.
Хотя в конторе Балакирев прослужил недолго, возвращение его к музыке было долгим и внутренне трудным. На жизнь он зарабатывает фортепианными уроками, но сам не сочиняет, живет замкнуто и уединенно. Лишь в конце 70-х гг. он начинает появляться у друзей. Но это был уже другой человек. Страстность и кипучую энергию человека, разделявшего — пусть не всегда последовательно — прогрессивные идеи 60-х годов, сменили ханжеская набожность и аполитичность, односторонность суждений. Однако композитор вернулся к полноценной музыкальной деятельности, вновь возглавив свою школу и приняв в 1883 году предложение стать руководителем придворной певческой капеллы. За 11 лет на этой должности он продемонстрировал свои лучшие организаторские качества — начиная с перестройки здания капеллы и заканчивая заботой о судьбе певцов, потерявших голос. Именно с этого момента в учреждении появляется свой полноценный оркестр, существующий и сегодня. Балакирев создает новые произведения, перерабатывает те, что были написаны в юности.
Балакирев всю жизнь был весьма небогатым человеком. Поправить свое материальное положение он смог только в годы службы в капелле. Тем не менее окружающие отмечали его щедрость и отзывчивость, он всегда приходил на помощь тем, кто к нему обращался. Наиболее одаренные ученики капеллы образовали вокруг своего руководителя музыкальный кружок. Балакирев был также центром так называемого Веймарского кружка, собиравшегося у академика А. Пыпика в 1876–1904 гг. — здесь он выступал с целыми концертными программами. Но после кончины императора Александра III в 1894 году Балакирев подал в отставку с поста руководителя Придворной капеллы, в том числе и потому, что не жаловал престолонаследника, Николая II, и это было взаимно. Однако у него остался неравнодушный покровитель при дворе — вдовствующая императрица Мария Федоровна. Она принимала участие в судьбе композитора, отвечала на его просьбы. Так, она выделила денег для отправки на лечение в Европу больных туберкулезом племянниц Балакирева.