В том же году молодой пианист впервые играл Скрябина на сцене Большого зала филармонии. Это символично, потому что Скрябин станет главным композитором в судьбе Софроницкого.
В 1929 году Владимир Владимирович отправляется в двухгодичное турне по Европе. Интересно, что после этого он лишь однажды играл за рубежом — в 1945 по распоряжению Сталина на Потсдамской конференции. Зато в стране его концертная деятельность была до предела интенсивной. Только в Петроградской-Ленинградской филармонии с 1922 по 1954 год он даст пятьдесят сольных концертов и неоднократно будет выступать с оркестром.
Жизнь музыканта пришлась на эпоху великих пианистов. Одновременно с ним выступали Эмиль Гилельс, Святослав Рихтер, Яков Зак, Яков Флиер, Лев Оборин, Константин Игумнов. Но, по свидетельствам современников, в музыкальном мире Софроницкий занимал особую нишу.
В 1936 году Софроницкий начал преподавать в Ленинградской консерватории, а в следующем исполнил в консерваторском Малом зале уникальный цикл из 12 концертов «Антология фортепианного искусства от Д. Букстехуде до наших дней». За это достижение Владимир Владимирович был удостоен звания профессора и степени доктора искусствоведения.
Первые военные осень и зиму Софроницкий провел в блокадном Ленинграде и вместе с другими ленинградцами перенес все, что было отпущено на их трудную судьбу. 12 декабря 1941 года пианист играл в Театре им. Пушкина. Он вспоминал: «В зале было 3 градуса мороза. Я играл в перчатках с вырезанными кончиками пальцев. Но как меня слушали и как мне игралось! Тогда мне стало ясно, как и что надо играть». В марте 42-го умер от истощения отец, но Владимир целый месяц не мог похоронить его — сам находился на грани голодной смерти.
В начале апреля полуживого Софроницкого удалось вывезти а Москву. Но уже через несколько дней он давал концерт в зале Чайковского. А с осени Владимир Владимирович преподавал в Московской консерватории. Его ученик профессор Игорь Никонович вспоминает: «Он любил своих учеников, искренне переживал за них, старался всячески им помочь… Со своими учениками он обращался как с младшими коллегами: показывал, советовал, раскрывал музыкальные секреты. Поэтому, вопреки всяческим страхам перед ним — волшебником фортепиано… играть для него было всегда легко, просто и приятно… И только по дороге из его дома мелькала весьма "странная" мысль: "коллега" этот — не кто иной, как один из самых больших пианистов нашего времени!». Никоновичу вторит кандидат искусствоведения, заслуженная артистка России, профессор Ольга Жукова: "Облик Владимира Владимировича отличался особой одухотворенностью, изысканностью, высокой интеллектуальностью. Красивая внешность, стройная фигура, точеные, точно высеченные из мрамора и в то же время необычайно живые выразительные руки, — все гармонировало с его внутренней красотой, душевным богатством. Теплая обстановка, царившая в нашем классе, способствовала тому, что все мы были дружны между собой, в консерватории постоянно держались стайкой и интересы у всех были общие. Любовь и восторженное отношение к нашему руководителю объединяли и окрыляли нас. Уходя с урока, мы только и думали: как бы поскорее наступило время следующего урока! Студенты других классов называли нас в шутку "софроничками", но мы не обижались, в чем-то это нам даже льстило".
Преодолевая последствия тяжелого физического истощения, с которым он приехал из Ленинграда, Софроницкий давал по 15–20 сольных концертов в лучших залах Москвы. А с 1946 года он стал регулярно выступать и в родном Ленинграде. В том же году пианист стал делать фондовые записи, главным образом сочинений русских композиторов, на Всесоюзном радио. В 1949 году исполнил цикл из 5 концертов в БЗК к 10-летию со дня смерти Шопена. В конце 1940–50-х годов исполнял преимуществнно сочинения тех композиторов, которых почитал своими кумирами. Давал клавирабенды, целиком посвящённые Бетховену, Шуману, Листу, Скрябину. В 1953 году отметил своим концертом в ГКЗ 125 лет со дня смерти Шуберта («Музыка всея земли пошла», — говорил он близким, играя дома 2-ю часть Сонаты В dur).
Последний концерт он дал 7 января 1961 года в музее Скрябина. Среди других пьес была Трагическая поэма Скрябина, которая оказалась его Реквиемом. Тогда не только все поклонники пианиста, но и он сам знал, что смертельно болен раком. Его мучили сердечные приступы, из-за которых он вынужден был отменять свои концерты, а порой и не доигрывать их до конца. 28 августа 1961 года Софроницкого не стало. Ему только-только сравнялось 60 лет.