Сохраняя свою должность в Неаполе, Скарлатти переселяется в Рим, где его принимают значительно лучше, и именно там на сцену театра Капраника с 1718 по 1721 годы выходят его лучшие оперы — «Телемак», «Марк Аттилий Регул», «Гризельда». Скарлатти создает также величественные образцы церковной музыки, включая мессу для хора с оркестром в честь святой Цецилии, написанную по заказу кардинала Аквавивы в 1721. Его последняя крупная работа осталась незавершённой. Это была Серенада к свадьбе принца Стильяно в 1723 году. 24 октября 1725 года Алессандро Скарлатти скончался в Неаполе.
Даже на фоне обычной в то время композиторской плодовитости творческая активность Скарлатти представляется поистине фантастической. Он сочинил около 125 опер, свыше 600 кантат, не менее 200 месс, множество ораторий, мотетов, мадригалов, оркестровых и других произведений. Он являлся составителем методического пособия для обучения игре по цифрованному басу.
Цифрованный бас (итал. basso numerato), иначе генерал-бас (нем. Generalbaß, букв. — общий бас) или бассо континуо (итал. basso continuo — непрерывный бас) — басовый голос многоголосного музыкального сочинения с цифрами, обозначающими созвучия — интервалы и аккорды, на основе которых исполнитель строит (в известной мере импровизирует) аккомпанемент. Генерал-бас окончательно сложился в итальянской музыке конца XVI века и получил всеобщее распространение в эпоху барокко. Как правило, воплощался при помощи басового инструмента (виолончели, контрабаса или виолы да гамба) и клавесина или лютни. Интерпретация цифрованного basso continuo могла быть выписана композитором или музыкальным редактором в нотах, по которым затем играл исполнитель (известны реализации собственных сочинений А. Скарлатти, Г. Ф. Генделя и других барочных композиторов). Опытные исполнители способны реализовать basso continuo в реальном времени — в таком случае говорят об «импровизации» basso continuo. Начиная с венской классической школы, ограничившей масштаб исполнительского «произвола», генерал-бас вышел из композиторской практики. Однако в XX веке генерал-бас возродился в виде «цифровки», то есть сокращённой записи аккомпанемента в джазовой и эстрадной музыке в виде стандартных буквенно-цифровых обозначений основных аккордов и созвучий.
Однако наиглавнейшая заслуга Скарлатти заключается в том, что он создал в своем творчестве тип оперы-seria, который в дальнейшем стал эталоном для композиторов.
Алессандро Скарлатти, как и Бах, Гендель, Вивальди, стоял на рубеже двух резко отличающихся одна от другой музыкальных эпох: барокко и классицизма. Поэтому и оперные формы в его творчестве являются важным звеном между манерой пения раннего итальянского барокко XVII века, с центром во Флоренции, Венеции и Риме, и классической школой XVIII века, самым ярким представителем которой был Моцарт. Ранние оперы Скарлатти, написанные до 1685 года — «Невинная ошибка», «Честность в любви», «Помпей» и другие, содержали старые формы речитатива и аккуратно сконструированные маленькие очаровательные арии, с тщательно проработанным аккомпанементом в исполнении иногда струнных, а иногда одного клавесина.
В 1686 году в опере «От зла — добро» он окончательно утверждает форму «итальянской увертюры»: быстро-медленно быстро, и трехчастную форму арии. Его лучшие оперы этого периода — «Розаура» и «Пирр и Деметрий».
Где-то с 1697 года и далее оперы Скарлатти начинают звучать более традиционно, но композитор вносит важные изменения в оркестровку, часто используя гобои и трубы. Оперы, сочинённые для Козимо III Медичи утеряны — они могли бы дать более полное представление о стиле Скарлатти. Его переписка с тосканским герцогом заставляет догадываться, что эти оперы были написаны с истинно ярким вдохновением.
Его последние оперы, сочинённые в Риме, отличают сильное поэтическое чувство, широкая и величественная мелодия, глубокое понимание драматизма. Здесь он впервые применяет такое новаторское средство, как речитативы с аккомпанементом, еще более усовершенствует оркестровый стиль.
Творчество Скарлатти имеет глубинные истоки. Он опирался на традиции венецианской оперы, римской и флорентийской музыкальных школ, обобщив главные тенденции итальянского оперного искусства рубежа XVII–XVIII вв. Оперное творчество Скарлатти отличает тонкое чувство драмы, находки в области оркестровки, особый вкус к гармоническим смелостям. Однако, пожалуй, основное достоинство его партитур — арии, насыщенные то благородной кантиленой, то экспрессивно-патетической виртуозностью. Именно в них сосредоточена главная выразительная сила его опер, воплощены типичные эмоции в типичных ситуациях: скорбь — в арии lamento, любовная идиллия — в пасторали или сицилиане, героика — в бравурной, жанровость — в легкой арии песенно-танцевального характера.