В Варшавский университет Сенкевич поступил в 1866 г., проработав перед этим некоторое время домашним учителем, чтобы заработать денег на учебу. В университете вначале он изучал право и медицину, а затем перешел на факультет истории и литературы. В 1871 г. из-за хронического безденежья Генрику пришлось оставить университет, диплом он так и не получил.
Еще с 1870 г. Сенкевич начал пробовать свои силы в журналистике. Он писал статьи сразу для нескольких польских периодических изданий, побывал в Вене и Париже как корреспондент ряда газет и довольно быстро приобрел в кругах польской интеллигенции репутацию одного из лучших журналистов Варшавы. В 1872 г. был опубликован первый роман Сенкевича «Напрасно», написанный в студенческие годы. Несмотря на определенные слабости, это произведение начинающего автора заслужило положительный отзыв Крашевского, одного из авторитетных польских писателей того времени.
В 1876 г. Сенкевич отправился в США с целью создать польскую общину в Калифорнии, где польские эмигранты могли бы нормально жить и работать, не подвергаясь репрессиям со стороны российского правительства. Расходы на эту поездку взяла на себя варшавская «Газета Польска», заключив договор с Сенкевичем на серию статей об Америке. Сенкевич прожил в Калифорнии больше года. И хотя польскую колонию так и не удалось создать, американские репортажи, очерки и новеллы писателя, регулярно появлявшиеся в польской печати с 1876 по 1878 г., имели большой успех. Позже они были изданы отдельной книгой под названием «Письма с дороги». К этому времени Сенкевич стал признанным мастером психологического очерка.
В 1878 г. Сенкевич побывал во Франции и Италии, где выступал с лекциями. В Италии он познакомился с Марией Шенкевич, полькой по национальности, которая через два года стала его женой. Брак оказался, хотя и счастливым, но недолгим. В 1882 г. у четы Сенкевичей родился сын Генрик Йозеф, а через год – дочь Ядвига. После рождения второго ребенка здоровье Марии резко ухудшилось и в 1885 г. она умерла от туберкулеза.
Возвратившись в 1879 г. в Варшаву, Сенкевич возглавил новую еженедельную газету, не оставляя при этом беллетристику. В мае 1882 г. он начал печатать в варшавской газете «Слово» роман «Огнем и мечом», открывающий трилогию, посвященную историческому прошлому Польши в период с конца 40-х по 70-е годы XVII ст. И хотя критики укоряли писателя за увлечение далеким прошлым, большинство читателей высоко оценило это произведение за колоритность и правдивость в описании событий.
Сам же писатель свой отход от современной тематики объяснял так: «Не лучше ли, не здоровее ли – вместо того, чтобы рисовать нынешнее состояние умов, нынешних людей, их бедность, несогласие с самими собою, тщетные потуги и бессилие, показать обществу, что были времена еще худшие, более страшные и отчаянные, но, несмотря на это, наступило возрождение и спасение. Первое может окончательно расхолодить и привести в отчаяние, второе – прибавляет сил, питает надежду, будит желание жить».
Последовавшие за «Огнем и мечом» романы «Потоп» и «Пан Володыёвский» завершили трилогию, упрочившую авторитет писателя. Эти произведения, вызвавшие не только огромный читательский интерес, похвалы и дискуссии, но и резкую критику, положили начало мировой славе Сенкевича. Романы «Без догмата» и «Семья Полонецких», вышедшие после трилогии, повествовали о польской действительности и были написаны в психологическом ключе ранних новелл.
В конце 1894 г. Сенкевич женился на почитательнице его таланта юной Марии Романской. Однако этот брак вскоре распался, слишком уж разные характеры и взгляды на жизнь были у супругов.
В середине 90-х годов писатель начинает работу над двумя широкомасштабными историческими произведениями – романом «Камо грядеши» – о гонениях на первых христиан во времена правления Нерона и романом «Крестоносцы» – о борьбе поляков с Тевтонским орденом на рубеже XIV–XV вв. Отдельные главы романа «Камо грядеши» публиковались в периодической печати уже с середины 1894 г. А полный текст этого произведения увидел свет в 1896 г. и вскоре был переведен во многих странах Европы. В кратчайшее время роман приобрел славу выдающегося образца исторической романистики и упрочил мировую известность Сенкевича. Роман «Камо грядеши» был встречен восторженно не только критиками, отмечавшими, что это произведение является лучшим из существующих литературных изображений Рима эпохи Нерона, но и католическими кругами Польши и Европы. В 1900 г. Папа Римский прислал Сенкевичу поздравление по случаю 25-летнего юбилея его литературной деятельности и 50-летия. Это поздравление в немалой степени способствовало присуждению Сенкевичу в 1905 г. Нобелевской премии по литературе «за выдающиеся заслуги в области эпоса».