Д. И. Жилярди родился в 1785 г. в Монтаньоле близ Лугано — небольшом местечке Тессинского кантона на юге Швейцарии. Тессинский кантон был издавна известен как родина многих работавших в России архитекторов, художников, каменных дел мастеров. Не имея возможности применить свои творческие силы в небольшой Швейцарии, они уезжали в поисках работы в чужие края. Широкий размах строительных работ, рост значения русской архитектуры привлекали к России внимание архитекторов разных стран, в том числе и Швейцарии, на протяжении всего XVIII и первой трети XIX века. Род Жилярди был связан с Россией, и в частности с Москвой, в течение многих десятилетий.
С 1787 г. в России работали три брата Жилярди, два из которых — Иван и Осип — были архитекторами московского Воспитательного дома. Наиболее известным из братьев был старший — Иван Дементьевич, который вел строительство крупнейших зданий Москвы: Мариинской больницы для бедных на Новой Божедомке (ныне Московский НИИ туберкулеза на улице Достоевского); Странноприимного дома Н. П. Шереметева по проекту Е. С. Назарова и Дж. Кваренги (ныне Институт скорой помощи имени Н. В. Склифосовского), Павловской (ныне 4-й Градской) больницы по проекту М. Ф. Казакова и др. Значительным сооружением, построенным И. Д. Жилярди по собственному проекту, был Александровский институт на Новой Божедомке (ныне Московский областной туберкулезный институт), в котором он использовал композиционные приемы русской классической архитектуры.
В 1796 г. к Ивану Жилярди приезжает из Монтаньолы его старший сын, Доменико, впоследствии самый знаменитый из рода Жилярди. В то время ему было одиннадцать лет. Архитектура не сразу привлекла его, сначала он мечтал стать живописцем. Заметив склонности сына, отец посылает четырнадцатилетнего Доменико учиться в Петербург живописи, где он занимается у известного художника-монументалиста Карло Скотти; в 1803 г. Доменико уезжает в Италию для продолжения занятиями живописью в Миланской академии искусств.
Посещая в академии натурный класс, занимаясь перспективой, он пришел к убеждению, что ему ближе не живопись, а архитектура. Это мнение молодого человека поддержали профессора академии. Однако годы, посвященные занятиям живописью, не прошли напрасно для Жилярди. Они оставили неизгладимый след в его творчестве, заставили с вниманием относиться к окружающему ландшафту, к сочетанию архитектуры с особенностями городского или сельского пейзажа. Увлечение не только пейзажной, но и монументально-декоративной живописью помогли ему при создании интерьеров, где такую важную роль играет сочетание архитектурных форм, живописи и скульптуры.
В 1806 г. Жилярди окончил Миланскую академию и еще около четырех лет продолжал изучение памятников архитектуры и искусства других городов Италии — Рима, Флоренции, Венеции. В 1810 г. он вернулся в Россию и с января следующего года был определен помощником отца в ведомство московского Воспитательного дома, с которым и был связан все годы своей архитектурной практики.
Возможно, увлечение ландшафтными композициями побудило Д. Жилярди создать первое после возвращения в Россию произведение — проект парка для Павловска, который он мечтал сам осуществить. Сохранился лишь проект павильона, выполненный в тончайшей графической манере с подцветкой акварелью. К разработке павильона в виде полуоткрытой беседки, с куполом и арочными проемами боковых стен Жилярди будет не раз прибегать в своих последующих работах.
Деятельность Д. Жилярди развернулась после окончания Отечественной войны 1812 г. и главным образом была связана с Москвой.
В августе 1812 г., когда войска Наполеона подходили к Москве, Жилярди вместе с другим помощником архитектора Воспитательного дома Афанасием Григорьевичем Григорьевым, старшими детьми и служащими дома выезжает в Казань. Осенью того же года они возвращаются в Москву. Сразу же после ухода неприятеля началась огромная работа по восстановлению и застройке пострадавшего города.
В это же время был объявлен конкурс на проект памятника для Москвы в честь победы в Отечественной войне 1812 г., в котором Жилярди принял участие. В отличие от большинства других участников он предложил соорудить памятник не в виде храма, а в виде триумфальной колонны, увенчанной земным шаром со статуей крылатой Победы, или России, дарующей мир Европе.
Работа над проектом памятника, которая падает на 1813–1814 гг. — время победоносного шествия русских войск по Европе, сочетается у Жилярди с каждодневной практической деятельностью по приведению в порядок пострадавших во время пожара построек Воспитательного дома, проектированию (вместе с отцом) новых зданий аптеки и лаборатории, с работой в Экспедиции Кремлевского строения по восстановлению сооружений Кремля.