Первым переправляться стало крайнее правое крыло македонских войск. Этот авангард Александра был почти весь уничтожен персами. Тогда царь лично повел через реку главные силы своего правого фланга. Против них выступила персидская конница. Македонцы оттеснили ее, и в это время переправу начала основная фаланга и левое крыло македонской армии. Дрогнул центр персов, а затем и всадники правого крыла. Показательно, что наемники второй линии не поддержали сражающихся в первой. Так проявилось несколько важнейших недостатков персидской армии: отсутствие единого командования, слишком пестрый состав всей армии, отдельные части которой придерживались своих целей. В общем, персы дали возможность Александру разбить армию по частям. После первой линии настала очередь второй. Наемников македонцы атаковали фалангой с фронта, а конницей – с флангов и тыла. Пленных греков македонцы заковали в кандалы и отправили на каторжные работы как изменников. Александр показательно скорбел о погибших и заботился о раненых. Родственники убитых были освобождены от налогов, статуи героев были установлены в храме.
Бой на реке Граник многие специалисты считают первым в истории, исход которого решила регулярная конница.
После победы на Гранике, казалось бы, можно было свободно двигаться в глубь Персии – была открыта дорога на Междуречье. Но Александр решил иначе. Он методично уничтожал базы персов на побережье Малой Азии, с главной целью – разбить сильный флот противника, лишить его баз. Большинство городов сдалось без сопротивления. Интересно, что в них царь опирался зачастую на демократические круги, которые рады были освободиться от гнета различных мелких тиранов или персидских чиновников. Сопротивление оказали лишь Милет и Галикарнас, где стояли сильные греческие наемные гарнизоны. При взятии Милета Александр успешно использовал свой флот, заперев гавань города и не дав таким образом кораблям противника повлиять на ситуацию. В Галикарнасе персам, наоборот, удалось использовать флот. Помешать взятию города он не смог, но имевшиеся здесь силы вывез, когда Галикарнас был занят македонцами. Зимой 334/333 года до н. э. македонская армия заняла без сопротивления Карию, Ликию и Памфилию, затем поднялась на север и покорила Фригию. Именно здесь Александр якобы разрубил сложный узел, завязанный когда-то царем Гордием, предсказавшим, что тому, кто справится с узлом, предстоит править Азией.
Персы не сидели сложа руки. Им удалось захватить ряд островов в Восточном Средиземноморье. Пытался поднять общегреческий мятеж спартанский царь, присоединившийся к персам. Однако сработал стратегический резерв. Антипатр подавил все мятежи, не дал высадиться в Греции персидскому десанту. Вскоре, в связи с успешными действиями Александра в Финикии и усилившегося греко-македонского флота на островах, персидский флот прекратил свое существование. Спарта же вынуждена была присоединиться к Коринфскому союзу незадолго до битвы при Гавгамелах.
Весной 333 года до н. э. македоняне овладели Киликией. Здесь Александр получил весть о том, что крупные силы персов сосредоточились в северной Сирии. К месту их дислокации вели два горных прохода; македонский царь, конечно, выбрал более опасный южный проход и двинулся по прибрежной дороге через Исс. Тем временем персы воспользовались северным проходом и оказались в тылу у Александра. Царь немедленно объяснил своим военачальникам, что это очень хорошо, поскольку персы сами себя загнали в узкое место, где преимущество в битве будет иметь фаланга македонцев. «Главное, – заявил Александр, – что свободные люди будут сражаться с рабами». Он развернул армию и направил ее на врага.
Персы занимали за рекой Пинар позицию общей протяженностью до 4 км. Правый берег реки был крутым, а там, где он был более доступным, персы насыпали вал. Дарий лично руководил армией. Он расположил ее в две линии. В первой в центре находились греческие наемники и отряд персидского царя, на флангах – отряды лучших персидских воинов. Против левого фланга уступом вперед на высоту, занимавшую фланговое положение в отношении македонской армии, был выдвинут сильный отряд персов. Во второй линии в глубоком построении разместилась большая часть войска. Закончив построение боевого порядка, Дарий дал знак передовым войскам отойти за реку Пинар. Отошедшую конницу он приказал построить на правом фланге у самого моря, часть конницы направил на левое крыло к горам. Расположение персов было скученным, вследствие чего они действительно, как и предсказывал их главный противник, не имели возможности использовать свое численное превосходство.