Еретические увлечения Рабле и его соратников в конце концов вызвали недовольство церковных властей. В 1523 году в его келье был проведен обыск, греческие книги были конфискованы. Рабле спасли друзья, выхлопотавшие ему разрешение папы перейти в бенедиктинский монастырь, не отличавшийся особой строгостью. В бенедиктинском аббатстве в Мальезе Рабле обрел покровителя в лице настоятеля – аббата Жоффруа д’Эстиссака, не чуждавшегося новых идей. Здесь Рабле уже никто не мешал, и он со всем энтузиазмом принялся изучать медицину и естествознание.
Д’Эстиссак снисходительно смотрел на путешествия Рабле по Франции. В течение трех лет Рабле посещает ряд университетских городов: Париж, Пуатье, Тулузу, Бордо, Бурж, Орлеан. В 1530 году он самовольно сложил с себя монашеский сан и стал студентом медицинского факультета университета Монпелье. Вскоре он получил ученую степень бакалавра, набрал свой курс и начал читать лекции, следуя доктринам отца греческой медицины Гиппократа и римского ученого Галена и впервые интерпретируя их непосредственно по первоисточникам.
Во Франции это была еще пора терпимости. После разгрома французских войск при Павии испанскими войсками (1525) и унизительного плена французского короля, из которого он с трудом освободился, Франциск I в пику католической Испании устремился к союзу с протестантской Германией. Король Франции стал проводить очень либеральную религиозную политику и покровительствовать французским гуманистам, стоящим по большей части на протестантских позициях. Это во многом объясняет снисходительное отношение властей к гуманистическим идеям и смелым новациям молодого бакалавра.
В 1532 году Рабле – врач лионской городской больницы. Лион в это время – оплот гуманизма, город ученых и книжников. Здесь Рабле публикует ряд научных работ по медицине. В них запечатлена грандиозная работа ученого-гуманиста по восстановлению и комментированию текстов древних медиков («Медицинские письма Манарди», «Афоризмы» Гиппократа). У античных медиков Рабле заимствует идею гармонического единства материального и духовного начал в человеке и дружественно расположенной к нему матери-природы, концепции, которая ляжет в основу его будущей великой книги. Смелость Рабле потрясает. Однажды публично комментируя анатомические сочинения Гиппократа, он осмеливается анатомировать труп повешенного. Этот кощунственный с позиций ортодоксального христианского сознания акт мог легко привести Рабле на костер.
Рабле не может ограничиться только сферой медицины. В Лионе происходит рождение Рабле – великого писателя. В один из весенних дней 1532 года он наткнулся у уличного торговца на маленькую книжку под неотразимым названием: «Великие и бесценные хроники гиганта Гаргантюа, содержащие рассказы о его родословной, величине и силе его тела, также диковинных подвигах, кои совершены за короля Артура, его господина». Это была одна из многочисленных народных (лубочных) книг, без которых не обходилась ни одна лионская ярмарка. Рабле, по его собственному признанию, эта книжка пленила тем, что количество экземпляров этой книги за два месяца продается столько, «столько не купят Библий за девять лет». Так коммерческий успех народной книги и желание попробовать себя на литературном творчестве натолкнули Рабле на мысль написать продолжение романа о сыне Гаргантюа Пантагрюэле.
Книга «Ужасающие и устрашающие деяния и подвиги достославного Пантагрюэля», опубликованная к осенней лионской ярмарке 1532 года, хорошо раскупалась, и предприимчивый издатель – Клод Нурри – сразу запустил ее второй тираж. Рабле же принялся за второй том. В 1534 вышла «Повесть о преужасающей жизни великого Гаргантюа, отца Пантагрюэля», отодвинувшая первую книгу на второе место и ставшая началом пятитомного романа о веселых великанах.
Летом 1533 года в Лионе гостит королевский двор Франциска I в сопровождении лучших поэтов и блестящих ученых. Рабле завязывает многочисленные дружеские связи, и среди них важным является знакомство с виднейшим политическим деятелем, дипломатом, епископом Жаном Дю Белле, к которому он поступает на службу врачом.
В свите епископа Дю Белле Рабле трижды ездил в Италию – в 1534, 1535 и 1548 года. Вторая поездка была больше похожа на бегство. В ночь на 18 октября 1534 года на улицах Парижа кто-то вывесил антикатолические плакаты, объявившие «об отвратительных и огромных злоупотреблениях папской мессы». Один плакат был прибит даже на двери королевской опочивальни. Франциск был разъярен и напуган. В этой акции ему почудился народный бунт. Испугом короля воспользовались сорбоннские богословы, склонившие его подписать эдикты об уничтожении книгопечатания во Франции и о преследовании лиц, укрывающих протестантов. Началось преследование свободомыслящих и лютеран, по всей стране запылали костры. Многие гуманисты предпочли бежать за пределы Франции. Тучи сгустились и над Рабле: его романы запретили теологи Сорбонны, да и сам он себя изрядно скомпрометировал в глазах властей своими связями с гуманистами и «еретическими» занятиями. В Италии Рабле добился личной аудиенции у папы Павла III и получил у него прощение за самовольное оставление своего бенедиктинского монастыря.