В августе Малиновский был назначен начальником штаба 6-й армии, а затем стал ее командующим. Почти месяц войска 6-й армии вели оборонительные бои в районе Днепропетровска, успешно отражая все атаки превосходящих сил противника. Немцы так и не смогли прорваться на этом участке и перенесли свои усилия на другие позиции. За успехи в боях Малиновскому присваивается воинское звание генерал-лейтенанта и он награждается орденом Ленина. Затем, осенью 1941 года, под его командованием армия с неменьшей стойкостью защищала Донбасс.
В декабре 1941 года Малиновский был назначен командующим войсками Южного фронта. В начале января 1942 года войска Южного фронта при взаимодействии с войсками Юго-Западного фронта провели наступательную операцию в районе Барвенково и Лозовая. В ходе наступления был захвачен плацдарм на правом берегу Северского Донца. Ведя ожесточенные бои, войска Южного фронта причинили противнику большие потери и сковали в этом районе его крупные силы. Немецкое командование не смогло перебросить отсюда части на другие направления, в том числе и к Москве, где началось контрнаступление советских войск на втором этапе битвы за столицу.
Малиновский не исключал возможности наступления немцев на юге и предпринял ряд мер по укреплению обороны. По его приказу были созданы до четырех оборонительных рубежей, а 24-я армия, входившая во второй эшелон, получила задачу быть готовой к совместным военным действиям на стыке с войсками Юго-Западного фронта.
Летом 1942 года немецкие части упорно рвались к Кавказу. Войскам Южного фронта пришлось отходить. Правда, отход за реку Дон был осуществлен сравнительно организованно и последовательно от одного рубежа к другому, а на южном берегу Дона Малиновскому и штабу фронта удалось организовать оборону. Затем Южный фронт сливается с вновь созданным Северо-Кавказским фронтом. Малиновский назначается заместителем командующего новым фронтом.
Вскоре ему было приказано принять под свое командование 2-ю гвардейскую армию.
В ноябре 1942 года в междуречье Волги и Дона советскими частями была окружена 6-я немецкая армия под командованием Паулюса. Положение ее с каждым днем становилось все более критическим. Для деблокирования немецких войск создается группа армий «Дон», которую возглавил фельдмаршал Манштейн. Под его командованием находилось 30 дивизий. Немецкое командование рассчитывало одновременным встречным ударом войск Паулюса и Манштейна разорвать кольцо окружения и восстановить утраченные под Сталинградом позиции. В декабре войска Манштейна перешли в наступление, и к 20 декабря между двумя немецкими армиями оставалось расстояние чуть больше 40 километров. Но действия 2-й гвардейской армии помешали противнику осуществить план. В задачу Малиновского входило не только остановить дальнейшее продвижение немецкой группировки «Дон», но и разгромить ее.
Упредив противника, Малиновский сумел раньше Манштейна выдвинуться на выгодный рубеж на реке Мышкове и прочно закрепиться на нем. Затем в ходе операции в районе Котельникова и Тормосина 2-я гвардейская армия во взаимодействии с 5-й ударной и 51-й армиями разгромила войска группы армий «Дон». За блестяще проведенную операцию Родион Яковлевич Малиновский был награжден орденом Суворова I степени.
В начале февраля 1943 года уже в чине генерал-полковника Малиновский становится командующим войсками Южного фронта. Войска этого фронта 14 февраля освободили Ростов-на-Дону.
В марте 1943 года Малиновский был назначен командующим войсками Юго-Западного фронта, и ему было присвоено звание генерала армии.
13 августа 1943 года войска Юго-Западного и Южного фронтов начали проведение операции по освобождению Донбасса. К 22 сентября войска Малиновского отбросили противника к Днепру южнее Днепропетровска и продолжили наступление на Запорожье.
Запорожская наступательная операция (10—14 октября 1943 года) стала одной из самых заметных в ходе битвы за Днепр. Ее результатом стало освобождение Запорожья – важного узла обороны противника и ликвидация плацдарма на левом берегу Днепра. Были созданы благоприятные условия для развертывания наступления на криворожском направлении и в тыл мелитопольской группировке противника с выходом к низовьям Днепра. А это, в свою очередь, позволяло блокировать с суши 17-ю немецкую армия в Крыму. При проведении операции потери немцев составили пять пехотных и одну моторизованную дивизии. За ее успешное проведение Родион Яковлевич Малиновский был награжден орденом Кутузова I степени.