В битве при Гранике численный перевес был на стороне греко-македонского войска. Александр имел в своем распоряжении 32 000 пехотинцев и 5100 кавалеристов. Дарий мог противопоставить ему не более 20 тысяч пеших воинов, половину из которых составляли греки, и не более 3 тысяч кавалеристов-персов. Персидские войска заняли оборонительную позицию в сильно пересеченной местности, прикрытую Граником, рассчитывая отразить нападение превосходящих сил противника. Александр построил в центре фалангу гоплитов с «косым клином», а на флангах поставил кавалерию и легкую пехоту. Сильнейшая часть фаланги форсировала Граник и рассеяла персидских лучников до того, как они смогли нанести ей сколько-нибудь существенные потери. Македонская конница рассеяла персидских кавалеристов, а потом обрушилась с фланга на греческих наемников, которые понесли наиболее тяжелые потери. Войско Дария вынуждено было отступить.
В сражении при Гранике греко-македонское войско потеряло убитыми 85 всадников и 30 пехотинцев. Можно предположить, что не менее 500 человек было ранено. О потерях персидской армии достоверных сведений нет, но эти потери наверняка в несколько раз превышали потери греков и македонцев.
После победы при Гранике армия Александра без боя захватила большинство греческих городов Малой Азии. Только Милет и Галикарнас пришлось брать штурмом. Персы под командованием греческого полководца Мемнона смогли эвакуироваться оттуда морем. Сам Мемнон вскоре умер, что было большой потерей для Персидской империи: она лишилась единственного достойного противника Александра. После взятия Милета Александр отослал почти весь свой флот к берегам Эллады — в нем больше не было нужды, поскольку богатые малоазийские города обеспечили греко-македонской армии надежное снабжение.
В 333–334 году македоняне без боя заняли Карию, Ликию и Памфилию на юго-западе Малой Азии. Затем Александр захватил Киликию и двинулся в Сирию. Туда же пришел из Вавилона Дарий с вновь сформированной армией.
Следующее крупное сражение между ними произошло в 333 году при заливе Исса в Сирии на побережье Средиземного моря. Обе армии стояли на разных берегах реки Пинар. На стороне греко-македонского войска был общий численный перевес и преимущество в пехоте. Персы же имели несколько более многочисленную кавалерию, но место сражения для ее действий было выбрано неудачно. Персидские всадники находились за рекой на равнине и могли атаковать неприятельскую фалангу только тогда, когда она уже весьма значительно потеснит персов. Как и при Гранике, слабейшее войско заботилось об обороне, а не о наступлении.
В начале сражения Дарий двинул в бой личную гвардию и оставшиеся у него греческие отряды. Их подкрепляли персидские гоплиты и лучники, а также кавалерия. Александр сам возглавил атаку тяжелой кавалерии на правом фланге против личной гвардии Дария. После ожесточенного боя Дарий с телохранителями покинул поле сражения. В этот момент левый фланг греко-македонского войска теснила персидская конница. Александр бросил против нее фессалийскую кавалерию, которая смогла обратить неприятеля в бегство. После этого персидская пехота оставила поле боя.
В битве при Иссе греко-македонская армия потеряла убитыми 300 пехотинцев и 150 кавалеристов. Раненых было не менее 2 тысяч. Среди них оказался и сам Александр. Потери персидской армии были значительно больше, но точных данных о них нет, равно как нет надежных сведений о ее численности. Приводимые греческими источниками цифры, будто Дарий при Иссе располагал 600 тысячами человек, стоят не больше, чем утверждения Геродота о многомиллионной армии Ксеркса. Хотя подобные легендарные цифры вводили в заблуждение еще каких-нибудь 180 лет назад даже гениев военного искусства, вроде Наполеона Бонапарта. Поверженный французский император, находясь на Святой Елене, утверждал: «Победу одерживают не числом. Александр победил триста тысяч персов во главе двадцати тысяч македонян».
Главное значение битвы при Иссе состояло в том, что после поражения во втором подряд генеральном сражении войско Дария оказалось деморализовано. Основная часть греческих наемников уцелела в бою. Однако потом большинство из них, по разным источникам, от 4 до 8 тысяч человек, покинули Дария и направились в Финикию, откуда на кораблях вернулись в Грецию. Таким образом, персы лишились наиболее боеспособной пехоты. Лишь небольшой отряд греков отступил вместе с Дарием за Евфрат. Если предположить, что первоначально наемников было около 10 тысяч и что около тысячи из них остались с персидским царем до конца, то общие потери служивших персам греков в битвах при Гранике и Иссе можно оценить в одну тысячу убитых и раненых. Потери же персидской части войска, вероятно, были в несколько раз больше.