В 336 году македонский авангард во главе с Парменионом вторгся в Малую Азию. В это время вспыхнуло антимакедонское восстание в Фивах, где оказался в осаде небольшой македонский гарнизон. Узнав об этом, Александр с основной частью армии двинулся в Беотию. Он атаковал Фивы, из цитадели которых совершили вылазку осажденные македоняне. Город был взят, а 30 тысяч фиванцев проданы в рабство.
Пока Александр расправлялся с Фивами, Парменион потерпел ряд неудач в борьбе с греческим полководцем Мемноном, служившим царю Дарию, и в 335 году вынужден был отступить к Геллеспонту. От полного разгрома Пармениона спас Александр, переправившийся в 334 году в Малую Азию во главе 35-тысячного греко-македонского войска. Персы, хотя и имели флот, значительно превосходящий по числу кораблей флот греков (400 судов против 160 у Александра), не смогли помешать высадке. Македонский царь оставил в Греции 12 тысяч пехотинцев и 1,5 тысячи кавалеристов, чтобы поддерживать свое господство в стране и отражать возможные вылазки Спарты и персидские десанты.
Мемнон предлагал не принимать боя с македонским войском, а отступать вглубь страны, уничтожая все запасы фуража и продовольствия. Затем, когда армия Александра ослабнет, полководец предлагал дать ему бой, собрав все войска из восточной части Персидского государства. Однако Дарий не хотел без боя отказываться от богатых малоазийских провинций и недооценивал силу неприятельской армии.
Первое сражение произошло у реки Граник в Малой Азии. Здесь Александр столкнулся с наиболее боеспособной частью персидского войска – греческими гоплитами.
Ко времени похода Александра Персидская держава сохраняла лишь призрачное единство. Сатрапии (наместничества) превратились в полусамостоятельные государства, которые весьма неохотно выделяли воинов и припасы в армию царя и к тому же враждовали друг с другом. В случае отступления персидского войска многие сатрапии могли без боя перейти на сторону Александра.
В битве при Гранике численный перевес был на стороне греко-македонского войска. Александр имел в своем распоряжении 32 000 пехотинцев и 5100 кавалеристов. Дарий мог противопоставить ему не более 20 тысяч пеших воинов, половину из которых составляли греки, и не более 3 тысяч кавалеристов-персов. Персидские войска заняли оборонительную позицию в сильно пересеченной местности, прикрытую Граником, рассчитывая отразить нападение превосходящих сил противника. Александр построил в центре фалангу гоплитов с «косым клином», а на флангах поставил кавалерию и легкую пехоту. Сильнейшая часть фаланги форсировала Граник и рассеяла персидских лучников до того, как они смогли нанести ей сколько-нибудь существенные потери. Македонская конница рассеяла персидских кавалеристов, а потом обрушилась с фланга на греческих наемников, которые понесли наиболее тяжелые потери. Войско Дария вынуждено было отступить.
В сражении при Гранике греко-македонское войско потеряло убитыми 85 всадников и 30 пехотинцев. Можно предположить, что не менее 500 человек было ранено. О потерях персидской армии достоверных сведений нет, но эти потери наверняка в несколько раз превышали потери греков и македонцев.
После победы при Гранике армия Александра без боя захватила большинство греческих городов Малой Азии. Только Милет и Галикарнас пришлось брать штурмом. Персы под командованием греческого полководца Мемнона смогли эвакуироваться оттуда морем. Сам Мемнон вскоре умер, что было большой потерей для Персидской империи: она лишилась единственного достойного противника Александра.
В 333–334 годах македоняне без боя заняли Карию, Ликию и Памфилию на юго-западе Малой Азии. Затем Александр захватил Киликию и двинулся в Сирию. Туда же пришел из Вавилона Дарий с вновь сформированной армией.
Следующее крупное сражение между ними произошло в 333 году при заливе Исса в Сирии на побережье Средиземного моря. Обе армии стояли на разных берегах реки Пинар. На стороне греко-македонского войска был общий численный перевес и преимущество в пехоте. Персы же имели несколько более многочисленную кавалерию, но место сражения для ее действий было выбрано неудачно. Персидские всадники находились за рекой на равнине и могли атаковать неприятельскую фалангу только тогда, когда она уже весьма значительно потеснит персов.
В начале сражения Дарий двинул в бой личную гвардию и оставшиеся у него греческие отряды. Их подкрепляли персидские гоплиты и лучники, а также кавалерия. Александр сам возглавил атаку тяжелой кавалерии на правом фланге против личной гвардии Дария. После ожесточенного боя Дарий с телохранителями покинул поле сражения. В этот момент левый фланг греко-македонского войска теснила персидская конница. Александр бросил против нее фессалийскую кавалерию, которая смогла обратить неприятеля в бегство. После этого персидская пехота оставила поле боя.