Литературные склонности Драйзера обнаружились во время его работы в газете «Чикаго дейли глоуб», куда ему удалось устроиться в 1892 году. Драйзер-журналист сотрудничал в девяностые годы во многих газетах и журналах, где публиковал и свои первые очерки и рассказы. В 1897 году он бросил службу в журналах и целиком посвятил себя писательской деятельности.
Молодой Драйзер остро ощущал ту стену, которая отделяла буржуазную журналистику и литературу от подлинной жизни. «Ничто меня так не смущало, как противоречие между тем, что я наблюдал, и тем, что я читал. В книгах все было красиво, безмятежно и никогда ни намека на жестокость жизни, ее грубость и пошлость», — вспоминал он впоследствии. И в первом своем романе — «Сестра Керри» (1900) — он попытался рассказать о подлинной жизни так, как она ему рисовалась.
Героиня романа Каролина Мибер, или сестра Керри, как звали ее дома, родилась в рабочей семье. Бедная работница обувной фабрики, она становится сначала любовницей коммивояжера Друэ, а затем состоятельного Герствуда, который, бросив семью, увозит Керри в Нью-Йорк, где обеспечивает ей карьеру артистки Нью-Йоркского музыкального театра. Поднявшись по социальной лестнице, Керри бросает Герствуда, который утратил для нее всякую привлекательность, когда оказался не в состоянии содержать ее. Отчаявшийся найти работу, Герствуд совершает самоубийство.
В основу сюжета писатель положил факты, очень хорошо ему знакомые, — одна из его старших сестер, Эмма, стала прототипом героини романа; долгие и безуспешные поиски работы Драйзер хорошо познал сам в девяностые годы, и это придало особую жизненность блужданиям безработного Герствуда по Нью-Йорку.
«Сестра Керри», однако, сразу же оказалась фактически под запретов. Дело в том, что издатель Даблдей, согласившийся выпустить книгу по совету известного уже к тому времени писателя Фрэнка Норриса, прочитав этот роман, нашел его безнравственным и напечатал лишь в тысяче экземпляров, из которых триста были разосланы Норрисом различным критикам и журналистам, а остальные в продажу так и не поступили. Только в 1907 году книга была переиздана в США, после того как она с успехом разошлась в Англии, где была опубликована с помощью того же Норриса.
«Сестра Керри» — произведение программное для творчества Драйзера. Глубокое сочувствие вызывают его герои — Керри, которой удалось стать актрисой лишь ценой утраты лучших своих человеческих качеств, разоряющийся и гибнущий на нью-йоркском дне Герствуд, — вся книга проникнута тревогой за судьбу простого человека, за судьбу человеческой личности в Америке.
К проблемам, затронутым в этом романе, Драйзер снова и снова обращается в последующих своих произведениях. Судьбе простой и благородной женщины из трудовой семьи в Америке посвящен второй роман писателя — «Дженни Герхардт» (1911). В монументальной «Трилогии желания» — в «Финансисте» (1912), «Титане» (1914) и «Стоике» (опубликован посмертно, в 1947 г.) — воссоздан облик американского бизнесмена; герой трилогии финансист Каупервуд не только «титан без души и сердца, стремящийся заковать народ в цепи рабства», но и фигура трагическая: человек, впустую растрачивающий свой недюжинный талант. Схватка художника с буржуазной Америкой обрисована в «Гении» (1915). Проблема гибели личности, уродуемой и развращаемой американским обществом, поставлена во всех крупнейших произведениях писателя и прежде всего в его «Американской трагедии» (1925).
«Американская трагедия» вышла в свет в середине двадцатых годов, прошедшей под знаком пресловутого «процветания» — «просперити». Златоусты американской пропаганды вещали на весь мир о наступлении в США «золотого века».
«Разве все мы не стали богачами?» — спрашивал заглавием статьи журнал «Кольерс» и отвечал: «Беден только тот, кто хочет быть бедным или пострадал от несчастного случая или болезни, да и таких у нас имеется ничтожное количество».
В эту пору безудержного славословия появилась книга Драйзера, рассказавшая правду о том, что скрывалось за фасадом показного благополучия. Она называлась сурово и просто: «Американская трагедия». В ней Драйзер по-новому изобразил горести и печали жизни простого человека, которые ему всегда были близки. Впервые гибель человеческой личности в Америке предстала перед писателем-гуманистом как неотвратимый результат действия законов американского общества, как проявление глубочайшей национальной болезни, национального бедствия, национальной катастрофы США, как американская трагедия. Гуманизм Драйзера в «Американской трагедии» становится более активным и социально осознанным, — недаром Драйзер назвал свой роман «своего рода классовым эпосом, в котором отражен классовый антагонизм, охватывающий в наши дни весь мир».