IV–II вв. до н. э. стали временем процветания Херсонеса, его широких культурных и торговых связей. Из Афин сюда везли прекрасную краснофигурную и чернолаковую керамику, из Беотии, Аттики, городов Малой Азии – изделия из металла, терракотовые статуэтки, из южнопонтийского города Синопа и с острова Фасос в больших амфорах поступало вино и оливковое масло. С ростом благосостояния город приобретал бронзовую и мраморную скульптуру, драгоценные ювелирные украшения. Мирное течение жизни Херсонеса временами нарушалось внутренними беспорядками, столкновением интересов различных социальных групп населения и внешней опасностью, особенно со стороны скифов. Сильная скифская держава со столицей Неаполь (на месте современного Симферополя) образовалась в Крыму в конце IV–III вв. до н. э. Скифы стремились расширить свои границы и овладеть выходом к морю. В течение III в. до н. э. они разорили многие греческие поселения, в том числе и город Калос Лимен. На их развалинах во II в. до н. э. возникли скифские городища. В это время скифы были так сильны, что с успехом теснили знаменитое царство Боспорское (столица Пантикапей, ныне Керчь) и Херсонес.
Скифская опасность вынудила Херсонес спешно укреплять свои оборонительные стены. Однако отразить самостоятельно нападение скифов Херсонес не имел сил и принужден был обратиться за помощью к царю Понта Митридату VI Евпатору (Понтийское царство лежало у южных берегов Черного моря). С этого времени Херсонес оказался вовлеченным в бурный водоворот сложных военно-политических событий Причерноморья. Здесь завязался узел интересов и противоречий целого ряда народов и государств: скифов, сарматов, тавров, Херсонеса, Ольвии (греческая колония на берегу Буго-Днепровского лимана), Боспорского и Понтийского царств. Решающей силой в ходе всех сложных взаимоотношений Западной Европы и в том числе Северного Причерноморья был могущественный Рим.
В середине II в. до н. э., покорив Грецию и часть Малой Азии, Рим навязал длительную войну Митридату. Уступая Риму в силе и нуждаясь в поддержке союзников, Митридат оказывает помощь Боспорскому царству и Херсонесу в их борьбе со скифами. Из надписи конца II в. до н. э., найденной в Херсонесе, известно, что Митридат трижды (начиная со 110 г. до н. э.) посылал свое войско в Крым на помощь грекам. Трижды его полководец Диофант одерживал победы над скифами. На короткое время Митридат VI Евпатор стал властителем Боспорского царства и Херсонеса. Последний к тому же был подчинен боспорским правителям. Однако Митридат проиграл войну с Римом и покончил с собой в 63 году до н. э. в Пантикапее. Северное Причерноморье оказалось под контролем Рима.
В период войн и зависимости от Боспора вплоть до середины II в. н. э. Херсонес испытывал экономические затруднения и переживал перемены в социальном строе, которые выразились в консолидации богатых граждан, захвативших власть в свои руки. Была даже попытка установить тиранию, вызвавшая восстания народа. Важным моментом в истории Херсонеса являлось стремление обезопасить себя от новых притязаний варваров и освободиться от боспорской зависимости. Город искал защиты у сильного Рима, посылая к нему ходатаев. Неоднократные посольства закончились успешно. В 60-х годах I в. н. э. в Херсонес из Нижней Мезии (современная Румыния) вступили войска римского полководца Плавтия Сильвана, а в бухту (ныне Карантинная) вошел отряд кораблей римского флота. Это было первое пребывание римлян в Херсонесе. В 80-х годах I в. н. э. они покинули город из-за своих внутренних осложнений. Херсонес вновь оказался во власти Боспора и вновь добивался у Рима помощи в освобождении его от этой зависимости. Освобождение от зависимости было отмечено в Херсонесе выпуском монет с надписью «Элевтерас» (свободный, независимый).
Однако эта свобода была относительной. В середине II в. римляне вторично ввели войска в Херсонес, оценив его как важный форпост против враждебных варваров. Наступил второй период римской оккупации Херсонеса, формально сохранявшего свое самоуправление. Римляне наводили в городе свои порядки: брали налоги для содержания гарнизона, вели интенсивное строительство – укрепляли крепостные стены, построили казармы, термы, храмы, ремесленные мастерские. После трудных лет зависимости от Боспора в Херсонесе наблюдается экономический подъем. Его культура, оставаясь по существу греческой, постепенно принимает несколько иные формы.
Во второй половине III в. н. э. в связи с активным наступлением варваров (готского союза племен) на Придунайские римские провинции, Рим вынужден был увести войска из Херсонеса. Но в IV в. здесь вновь базируются отряды римских солдат. Одновременно Рим устанавливает контроль над самыми важными ведомствами городского управления – военным, финансовым и др. В IV в. огромная Римская империя распалась. На ее территории сформировались новые государства с иной формой хозяйства. В восточных областях, принадлежащих рабовладельческому Риму, образовалась крупнейшая феодальная монархия средневековой эпохи – Византия (со столицей в Константинополе). Херсонес входил в состав Византии и в течение многих веков (V–XII вв.) был ее оплотом в Северном Причерноморье (византийцы называли его Херсоном, а русские – Корсунем).