В 1683 году Уикинс покинул Кембридж, приняв пост священника в деревне около Монмута. Возможно, они расстались враждебно, потому что больше никогда не общались. Причина их разрыва и довольно внезапного отъезда Уикинса остается загадкой.
Ньютон не раз конфликтовал почти со всеми своими современниками, и было мало тех, кого он мог назвать друзьями. Многие были знакомы с Ньютоном и высоко ценили его удивительные таланты, но никто по-настоящему не знал его. Он был скрытным и вспыльчивым и ревниво охранял свое положение одного из самых значительных ученых своего времени.
Вскоре после того, как Ньютон стал членом Лондонского королевского общества, он вступил в конфликт с Робертом Гуком (1635–1703), который был куратором экспериментов в Обществе. Кроме того, у него была даже более ожесточенная и длительная вражда с другим великим математиком того времени, Готфридом Лейбницем (1646–1716), человеком, которого иногда называют немецким Ньютоном. Они оба независимо друг от друга создали системы счисления, но Ньютон считал, что Лейбниц, который был моложе его, украл у него эту идею. Это, возможно, говорит о том, что созданный Ньютоном математический аппарат счисления был довольно громоздким и гораздо менее удобным для пользователя, чем система Лейбница. Есть свидетельства, доказывающие, что Ньютон даже не пытался сделать свой метод счисления более понятным и удобным в использовании. Тех, кого Ньютон считал математиками-дилетантами, он называл недоучками, которые не в состоянии постичь тонкостей предмета. Возможно, он нарочно сделал свою систему счисления уникальной и малодоступной.
В 1693 году у Ньютона случилось нервное расстройство. Свидетельством этого являются несколько очень странных писем, которые он написал своим коллегам, и замечания, которые он делал младшим членам Общества. Причина этого кратковременного душевного расстройства так и не была достоверно определена. Высказывалось предположение, что он заболел вследствие отравления парами ртутных препаратов во время своих алхимических опытов. Возможно, он просто взвалил на себя слишком много работы и получил в результате переутомление и умственное и физическое истощение.
Возможно также, что к 1693 году Ньютон осознал серьезный изъян в своих алхимических изысканиях. Они были исключительно важны для прояснения закона всемирного тяготения, но Ньютон всегда стремился создать теорию, в которой были бы описаны силы, действующие на атомном уровне, то есть теорию, дополняющую его объяснение природы гравитации. Очевидно, Ньютон в конце концов понял, что никогда не достигнет своей цели — получить философский камень, который, как он считал, был так же необходим для понимания структуры микромира, как его закон всемирного тяготения — для описания одного из основных аспектов макромира.
Вскоре после выздоровления Ньютон окончательно оставил научные эксперименты. Он покинул Кембридж и стал сначала хранителем, а затем управляющим Королевского монетного двора в лондонском Тауэре. Это ознаменовало начало совершенно нового этапа в его жизни. Он остался частным лицом, но начал строить карьеру и снискал расположение наиболее влиятельных персон в стране, включая королевскую семью. Он заработал достаточно большие деньги благодаря умным и иногда удачным финансовым операциям и стал одним из наиболее уважаемых и влиятельных лиц английского общества в начале XVIII века. Он был посвящен в рыцари королевой Анной в 1705 году.
В качестве управляющего Королевского монетного двора Ньютон был безжалостен по отношению к преступникам — расхитителям государственных средств. Он яростно преследовал так называемых обрезателей (которые обрезали края золотых и серебряных монет), и даже поговаривают, что присутствовал на казнях этих преступников через повешение, когда находился на должности управляющего Королевского монетного двора, хотя его должность этого не требовала.
После Кембриджа Ньютон так и не вернулся к алхимическим и никаким другим опытам, хотя его экспертное научное мнение имело большой вес и было востребовано. Он также возглавлял Лондонское королевское общество более двадцати трех лет, с 1703 года до самой смерти в 1727 году. В последние годы он делил свое время между управлением монетным двором, председательством в Лондонском королевском обществе и активным участием в бурной жизни лондонского высшего общества. Он завязал дружеские отношения со многими влиятельными людьми того времени, включая Джонатана Свифта, Кристофера Рена и Эдмунда Галлея.