Казалось бы, Екатерина надежно обеспечила династию наследниками; но время показало, что это было вовсе не так. На трон должен был взойти старший брат Генриха, дофин Франциск, который внезапно умер в 1536 году: разгоряченный после игры в мяч, он выпил ледяной воды и спустя несколько дней скончался от простуды. Уже тогда пошли слухи, что дофин был отравлен, и виновницей называли Екатерину, которой его смерть, конечно же, была очень выгодной. В свите Екатерины во Францию впервые прибыли профессиональный повар, поразивший избалованный двор своими изысканными и необычными блюдами, парфюмер (а заодно, как поговаривали, составитель ядов), а также астролог, портной и множество слуг. Скорее всего, именно парфюмер и сыграл в этой интриге важную роль. Во всяком случае, внезапных и необъяснимых смертей при французском дворе было немало. Так, во время празднования 28-и летия дофина Генриха его отец король Франциск скоропостижно скончался, и Генрих унаследовал корону. Королевой, однако, стала скорей Диана де Пуатье, чем Екатерина Медичи: фаворитка нового короля получила не только все земли и драгоценности своей предшественницы, любовницы Франциска герцогини д’Этамп, но и право получать некоторые налоги, а также замок Шенонсо и титул герцогини де Валентинуа. Диана захватила всю власть в королевстве: ни одного решения Генрих не принимал без её ведома и одобрения. Екатерине оставалось только смириться. Она даже подружилась с Дианой, которая соизволяла иногда «одалживать» королеве её законного мужа. И тут случилась ещё одна внезапная смерть, правда не такой уж она была внезапной. Эту кончину предсказал придворный астролог Нострадамус, чем завоевал необычайное расположение Екатерины Медичи. В апреле 1558 г. в Като-Камбрези был заключен мир между Францией и Англией, и Францией, и Испанией: долгие Итальянские войны наконец закончились. В залог будущего мира герцог Савойи Эммануил Филиберт получал в жены Маргариту, сестру Генриха, а испанский король Филипп II должен был жениться на его старшей дочери Елизавете. В честь заключения мира по предложению Дианы де Пуатье был устроен рыцарский турнир, на котором по нелепой случайности король Генрих получил тяжелую рану: во время поединка с Габриэлем Монтгомери осколок копья противника вошел королю в глаз и пронзил мозг. Спустя 10 дней он умер на руках у Екатерины, так и не попрощавшись со своей возлюбленной Дианой. Генрих еще был жив, когда Екатерина велела Диане покинуть двор, перед этим отдав все драгоценности, которые подарил ей Генрих. Диана удалилась в свой замок Анэ, где тихо умерла спустя 7 лет. Овдовевшая Екатерина была убита горем. В знак скорби она избрала своей эмблемой изображение сломанного копья с надписью Lacrymae hinc, hinc dolor («От этого мои слезы и моя боль»). До конца своих дней она не снимала траурные черные одежды: считается, что Екатерина была первой, кто сделал цветом траура черный – раньше траурные одежды были белого цвета. До самой смерти Екатерина оплакивала мужа, который был её единственным мужчиной и единственной любовью. Королем Франции стал 15-ти летний Франциск: болезненный и вялый молодой человек мало интересовался государственными делами, ими занималась Екатерина. Но власть ей довелось делить с герцогами Гизами: Франциск был женат на Марии Стюарт, дочери их сестры Марии де Гиз, а владевшие Лотарингией Гизы были одной из влиятельнейших в государстве семей. Им противостояли правившие Наваррой Бурбоны: соперничество усугублялось тем, что Гизы хранили верность католицизму, в то время как Бурбоны были протестантами: учение Мартина Лютера как огонь распространялось по Европе, грозя расколом и войнами.
Сторонники обеих партий распускали о Екатерине множество зловещих слухов: может быть, с их легкой руки ее по сей день преследуют обвинения во всех неожиданных смертях, которых было немало среди ее близких. Впрочем, может быть, что эти слухи были правдой – вкусившая власти Екатерина больше ни с кем и никогда не желала её делить. 1560 год – Франциск скоропостижно скончался: официально причиной его смерти было названо воспаление мозга, случившееся из-за нарыва в ухе, но Екатерина не преминула обвинить в смерти сына его молодую жену, шотландскую королеву Марию Стюарт: будто бы она была столь охоча до постельных удовольствий, что вконец лишила короля сил. Марии пришлось немедля покинуть Францию, а на трон взошел 10-ти летний Карл IX.
Карл, очень похожий на отца и внешне, и характером, обожал мать: во всем её слушал, он уже на коронации во всеуслышание заявил Екатерине, что «она всегда будет рядом с ним и сохранит право управлять, как это было до сих пор». И Екатерина правила практически безраздельно. В жены сыну она подыскала мягкую и послушную Елизавету Австрийскую – невестка была всем хороша, кроме одного: у нее так и не было сына. Но Екатерину Медичи это не очень огорчало: она родила достаточно детей, чтобы обеспечить преемственность. Куда больше ее волновали все усиливающиеся религиозные распри между католиками и гугенотами: до поры до времени она умело лавировала между двумя лагерями, не отдавая никому предпочтения и сохраняя равновесие сил. Хотя она выросла при папском престоле, вопросы веры ее не очень волновали: она искренне считала религиозные споры только отголоском политических разногласий, которые вполне можно примирить, если действовать с умом и тактом.