В июне 1475 г. у крымских берегов показался бесчисленный флот, у Кафы высадился корпус янычар. Ахмет-паша был умелым командующим, обложил город с моря и с суши, загрохотала артиллерия, а через 6 дней последовал штурм. Янычары взобрались на стены, разметав защитников. Остатки гарнизона и часть жителей вырвались через задние ворота, хлынули кто куда. Возможно, что уцелевшие местные казаки ушли вместе с днепровскими. А турецкие войска двинулись дальше, на Бахчисарай, разгромили крымских татар. Хотя для союзника русских Менгли-Гирея нашествие неожиданно обернулось счастьем. Его как раз перед этим сверг брат Айдар, ставленник Литвы и Большой орды. Турки нашли Менгли-Гирея в темнице, доставили в Стамбул. Он понравился султану, согласился, чтобы отныне его ханство подчинялось Османской империи. Его отвезли обратно, и турецкие отряды посадили его на крымский престол.
Но после разгрома генуэзских колоний один из городов, Азов, долгое время оставался в неопределенном положении. Здешние казаки стали считать его «своей» столицей. Жили в полной воле, не подчиняясь никому, нападали на турок, грабили торговые караваны. Только в 1502 г. султан повелел Менгли-Гирею навести порядок, а «всех лихих пашей казачьих и казаков доставить в Царьград». Хан послал войско и занял Азов. Часть казаков покинула город, некоторые остались. Они приспособились к новой власти, даже перенацелились совершать набеги на Русь. В 1516 г. Василий III просил султана, чтобы тот запретил азовским казакам «тревожить нашу украйну (т. е. окраину) и хватать людей». Но позже упоминания об азовских казаках исчезают. Очевидно, они смешались с татарским и турецким населением, приняли ислам.
А Московская Русь тоже вырастала и усиливалась. В противоборстве с Большой ордой Иван III снова умело использовал казаков. В 1480 г., когда русская рать и полчища Ахмата сошлись в Стоянии на Угре, государь организовал экспедицию в глубокий тыл неприятеля. Отряды казаков, добровольцев из Нижнего Новгорода и служилых татар под руководством князя Василия Звенигородского и служилого царевича Нордоулата погрузились на Волге в ладьи, отчалили вниз по реке и неожиданно нагрянули прямо на Сарай. Разорили его, вызвав переполох. А Ахмата потрясло известие о разгроме на его столицу, подтолкнуло к решению отступать. Хотя такое решение стоило ему жизни. Неудачников в степи не жаловали. Хан потерял свой авторитет. Недавние подданные, сибирские татары с ногайцами, напали на лагерь Ахмата и прикончили его.
Союзнику Большой орды польскому королю Казимиру и его сыну Александру дорого обошлась очередная волна гонений на православие. Против них стали бунтовать их подданные, русские князья. Переходили под власть Москвы вместе со своими удельными княжествами. Иван III поддержал единоверцев, направил рати. В битвах на речке Ведроши и под Мстиславлем они наголову разгромили литовские армии. А население встречало их как «своих», как освободителей. Города без боя открывали ворота. Граница России значительно сдвинулась на запад. У литовцев отобрали Вязьму, Дорогобуж, Брянск, Чернигов, Рыльск, Новгород-Северский.
И в это же время стал заново заселяться Дон. В низовьях реки стали строить городки казаки, изгнанные из Азова. А верховья начали осваивать отряды с Рязанщины, Калуги, Тулы. Среди них были не только потомки прежних казаков, обитавших на Дону в давние времена. Хватало и других удальцов. В опасном приграничье все умели владеть оружием. Самым отчаянным хотелось пожить вольно, испытать свою силушку и сноровку. Рязанская княгиня Аграфера, сестра Ивана III, в письмах ему жаловалась, что ее подданные «самодурью» уходят за рубеж. Их городки возникли на Верхнем Дону и по его притокам – Вороне, Хопру, Медведице. К ним присоединялись беглецы из татарского плена, жители деревень, сожженных в набегах степняков, – у них с басурманами были свои счеты. Но и татарские воины, потерявшие в междоусобицах родных и имущество, тоже порой прибивались к казакам.