Рис. 4.2. Толерантность к собственным антигенам не детерминирована генетически. Мелвин Кон и его коллеги Петер Бретчер и Род Лангман неоднократно подчеркивали этот ключевой момент. На рисунке показан результат эксперимента, поставленного природой (случайные скрещивания генетически различающихся индивидов). Поскольку взрослое потомство АВ не разрушает само себя аутоиммунной реакцией, это со всей очевидностью свидетельствует о том, что толерантность приобретается в ходе развития организма. Клонально-селекционная теория Макфарлейна Бернета объясняет, как это достигается путем дарвиновского отрицательного отбора в иммунной системе — уничтожением «запрещенных» клонов, направленных против собственных антигенов (рис. 4.1).
Очевидно, что индивид АВ на какой-то стадии своего развития должен «научиться» быть толерантным и к А-, и к В-антигенам. То есть, механизм аутотолерантности должен приобретаться «соматически». В начале 1950-х годов Питер Медавар и его коллеги экспериментально подтвердили эти теоретические предположения, впервые сформулированные Макфарлейном Бернетом и Фрэнком Феннером (Fenner) в 1949 г. Группа Медавара показала, что, если новорожденным мышам линии В ввести клетки линии А, они вырастают толерантными к трансплантатам кожи линии А. Таким образом, мышей линии В можно было соматически модифицировать так, что они приобретали способность не отторгать кожные трансплантаты линии А, которые в норме у взрослых отторгаются (рис. 4.3). Вернет и Медавар в 1960 г. получили Нобелевскую премию за открытие приобретенной иммунной толерантности.
Рис. 4.3. Эксперимент Питера Медавара по приобретенной неонатальной толерантности. Питер Медавар, Лесли Брент и Руперт Биллингем провели свои эксперименты в 1940-х-начале 1950-х годов. Результаты экспериментов согласуются с клонально-селекционной теорией Макфарлейна Бернета. Они показали, что введение в организм на ранних стадиях неонатально-го развития чужих клеток из костного мозга может индуцировать приобретенную иммунологическую толерантность. Введение на этих стадиях чужеродного антигена вызывает уничтожение клонов, направленных против чужих. В результате иммунная система начинает относиться к чужим тканям как к своим.
Итак, мы приходим к заключению, что необходимая для приобретения и иммунности, и толерантности соматически обучающаяся программа основана на ключевом взаимодействии (или связывании) антигенов с клонально экспрессирующи-мися поверхностными молекулами, распознающими антигены (антитела, ТкР). Это достигается в процессе дарвиновского отбора, действующего в популяции лимфоцитов. Это — основной принцип функционирования иммунной системы. Мы объясним в дальнейшем, что обратная связь между генами сомы и половых клеток дает логически последовательное объяснение всех уникальных молекулярно-генетических свойств иммунной системы. Но, прежде чем вести читателя дальше, мы должны потратить немного времени на описание деталей строения ДНК-последовательностей генов Ig и ТкР и некоторых необычных свойств этих генов.
Чем гены антител отличаются от других генов: перестройки ДНК вариабельной области