К сожалению, школа эта была втянута в христологические споры, и, таким образом, ее объединяющая роль закончилась драматически. Ее руководители и ученики, неспособные или не пожелавшие понять терминологические тонкости, внесенные в христологические споры греческим богословием, особенно же определения Халкидонского собора 451 г., оказались перед выбором между двумя крайними позициями—несторианством и монофизитством.
В 435 г., после осуждения Нестория (431) и эмиграции несториан в Персию, эдесский епископ Раввула занял строго кирилловскую позицию и воспротивился несторианскому учению Феодора Мопсуестийского, прежде принятому эдесской школой. Преемник его на епископской кафедре Ива встал на противоположную позицию. Верный Феодору Мопсуестийскому, он установил связи с несторианскими эмигрантами в Персии. С 437 г. во главе школы стоял другой последователь Феодора Мопсуестийского, Нарсаи, которому пришлось жестоко пострадать во время монофизитской реакции, возглавленной Диоскором Александрийским в 449 г. Несмотря на реабилитацию Ивы на Халкидонском соборе (451) (спорное решение, создавшее проблемы впоследствии), большинство учителей и учеников, возглавляемых Нарсаи, эмигрировало в Нисибис, под персидское владычество (457), и там поддержало несторианство. Те из учителей и учеников, которые остались на римской территории, как правило, становились во время антихалкидонской реакции при императорах Зиноне (459—491) и Анастасии (491—518) монофизитами. Ослабленная христологическими разделениями и лишенная своего прежнего престижа, эдесская школа была формально закрыта Зиноном в 489 г.
Христологические споры Vв., которые будут подробнее рассмотрены ниже, способствовали дальнейшему отчуждению сирийского христианства от основного течения христианской мысли в последующие века. Оно сохранило свои традиции экзегезы и духовной жизни, восходившие к самому началу христианства, но лишь выборочно, в частности в формах богослужения и гимнографии, сохранявшихся в Антиохии. Например, в VI в. не были бы написаны кондаки антиохийского диакона Романа Сладкопевца, если бы не существовало поэтического наследия сирийской гимнографии. Однако появление в грекоязычном мире богословия, прибегавшего к уже существовавшим понятиям и создававшего новые терминологические системы, мало повлияло на сирийское мышление. Наследие святого Ефрема было поэтическим, оно выражало тайну христианства с великой красотой и глубиной, но прибегало лишь к немногим философским понятиям, ограничиваясь почти исключительно образами Священного Писания. Несмотря на то что сирийское христианство породило нескольких выдающихся богословов, страстно защищавших кто несторианство, кто монофизитство, христологические споры, по–видимому, мало повлияли на духовную жизнь и благочестие, унаследованные массами от древних времен.