В 1940-х годах также были описаны синдромы клеток Сертоли и частичной нечувствительности к андрогенам, а также появились публикации о полной нечувствительности к андрогенам, описанной как «тестикулярная феминизация при мужском псевдогермафродитизме», хотя описавшие ее тогда авторы, конечно, еще ничего не знали об андрогенных рецепторах и их мутациях.
Примерно в то же самое время Хаггинс опубликовал свое исследование о влиянии тестостерона на аденокарциному предстательной железы (рак простаты), основным методом лечения которой до недавнего времени была кастрация.
В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.
Заявление Хаггинса о том, что рак предстательной железы активируется инъекциями андрогенов, вызвало общий страх перед тестостероном, особенно среди урологов, что препятствовало применению тестостерона среди многих нуждающихся в нем пациентов. И только совсем недавно стало ясно, что ни уровень эндогенного сывороточного тестостерона, ни лечение тестостероном не влияют на канцерогенез в простате. В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.
Вскоре после синтеза тестостерона стало ясно, что в терапевтических дозах тестостерон неэффективен при пероральном приеме в связи со значимым снижением его эффективности через прохождение через печеночный барьер. Как упоминалось выше, еще в 1935 году Леопольд Ружичка наряду с тестостероном синтезировал 17α-метил-тестостерон и продемонстрировал его пероральную эффективность за счет уменьшения деградации в печени, что позволило препарату войти в широкую клиническую практику. Однако это вещество именно из-за своей 17α-структуры было очень токсично для печени, особенно при длительном применении в высоких дозах.
Некоторые врачи ошибочно считали токсичность для печени общей характеристикой всех препаратов тестостерона, поэтому они считали их довольно опасным лекарством. В конце концов в Европе прекратили использовать 17α-метил-тестостерон, особенно после введения в клиническую практику ундеканоата тестостерона для перорального применения в конце 1970-х годов.
Поскольку тестостерон оказался неэффективен при пероральном приеме, специалисты начали активно изучать другие пути его введения. Первыми были исследованы субдермальные (подкожные) гранулы тестостерона, и они используются до сих пор, так как при имплантировании достаточного количества гранул они могут обеспечить поддержание приемлемой концентрации этого гормона на срок до полугода. Однако их применение требует хоть и небольшой, но все-таки операции, и к тому же оно таит в себе риск инфицирования организма и самоудаления этих гранул и поэтому в широкую практику этот метод войти не смог..
При инъекции тестостерон имеет чрезвычайно короткий период полураспада (всего 10 минут), поэтому не подходит для заместительной терапии. Таким образом, задача обеспечить клинически эффективное введение тестостерона являлась критически важной для специалистов. Эту задачу позволила решить этерификация 17β-гидроксигруппы молекулы тестостерона, что делает его пригодным для внутримышечного введения. Пропионат тестостерона был первым из этих эфиров – его продажи компании Ciba и Schering начали в 1936 году. Но этот препарат также имел короткий период полураспада, так что его эффективный уровень в сыворотке достигался и поддерживался только в течение всего 1–2 дней.
Значительно позже после появления на рынке эфира пропионата тестостерона специалистами компании Schering был синтезирован энантат тестостерона в виде инъекционного препарата Testoviron® Depot, который обеспечивал приемлемую концентрацию тестостерона в сыворотке в течение 2–3 недель. Применение этого препарата характеризовалось сверхфизиологическими пиками в течение нескольких дней после введения с последующим медленным снижением до уровня ниже нижней границы нормы. Несмотря на то что такая особенность действия препарата доставляла пациентам значительные неудобства, заключавшиеся в колебании настроения, жизненной активности и полового влечения (либидо), именно энантат тестостерона оставался основным препаратом тестостерона для замещения гипогонадизма в течение более 50 лет и до сих пор используется в качестве экономичной альтернативы более современным препаратам.