Прежде всего он обманул Бесса, поджидавшего его у перевалов Гиндукуша, и преодолел опасные хребты через проход, расположенный восточнее. Благодаря этому обходному маневру он получил всю Бактрию, которую Бесс вынужден был оставить, чтобы укрыться в Согдиане. Александр в свою очередь перешел Оке, и вельможи Согдианы, чтобы умилостивить завоевателя, выдали ему Бесса, преданного своими приближенными, так же как сам он когда-то предал Дария. Александр подверг его суду и пыткам как предателя своего государя: по восточным обычаям Бессу отрезали нос и уши, после чего он был отправлен на казнь в Экбатаны и там распят. Тем временем царь дошел до Яксарта, заняв Самарканд, и на берегу реки основал самый северный из носящих его имя городов — Александрию Эсхату (Дальнюю) на месте нынешнего Ленинабада, или Ходжента. Конница саков не помешала ему перейти на северный берег под прикрытием катапульт, сосредоточенных для этой операции на южном берегу, — первое применение тактики массированного удара метательных машин против кавалерии. Соглашение, заключенное с саками после этой атаки, позволило Александру вернуться назад в Согдиану, чтобы подавить мятеж, вспыхнувший в его тылу. Он перезимовал в Бактрах и с этого момента начал усиливать свою армию азиатскими контингентами.
В 328 году до н. э. были проведены различные операции, направленные на поддержание порядка: как против набегов степных кочевников, так и против очагов сопротивления, которые нужно было погасить по разным регионам Согдианы. В перерывах между этими кампаниями Александр развлекался охотой и традиционными для греков длинными ночными трапезами с их непринужденными беседами. Во время такого пьяного пиршества один из его самых любимых друзей, Клит Черный, разгоряченный вином, стал задирать царя оскорбительными речами, обвиняя его в установлении новых порядков, которые не понравились бы его отцу. Александр, поначалу, сохранявший хладнокровие, в конце концов не сдержался, выхватил у стражника копье и, поскольку Клит, несмотря на попытки товарищей его остановить, продолжал произносить дерзкие слова, пронзил его одним ударом. Это проявление гнева, чем бы он ни оправдывался, сильно потрясло царя, и он впал в глубокую меланхолию, отказывался несколько дней от еды и винил себя в убийстве друга, который спас ему жизнь в битве при Гранике. Ему потребовалось несколько недель, чтобы преодолеть этот духовный кризис.
В этом ему помогли проблемы завоеванных территорий, требовавшие его вмешательства для отражения новых нападений и подавления последних мятежных крепостей. Александр уже захватил несколько орлиных гнезд в горах Согдианы: в разгар зимы, в январе 327 года до н. э., он отправился в новый поход против одной из этих крепостей, расположенной на почти неприступной скале и занятой войском местного князя Оксиарта, который укрывал там свою семью. Македоняне взобрались на гору, утопавшую в снегу, и крепости пришлось сдаться. Среди захваченных в плен была дочь Оксиарта — Роксана. Из политических соображений, а также, возможно, влюбившись, Александр решил взять ее в жены: этот брак не только сулил присоединение мятежных вельмож, он показывал желание завоевателя сохранить равный баланс между македонянами и азиатами как на службе государства, так и при раздаче царских милостей. Это было наглядно продемонстрировано Александром, когда он назначил сатрапом крупной провинции Мидии перса Атропата, который исполнял эту же должность при Дарии.
Эти назначения вызывали ревность в среде македонян. Они также не одобряли новых этикетных правил, в частности введения проскинесы, или падения ниц, принятого при дворе Ахеменидов, которое Александр хотел сохранить как выражение почтения к его собственной персоне. Некоторые греки из царского окружения, среди которых был философ Анаксарх, благосклонно отнеслись к принятию этого обычая, хотя он сильно противоречил македонской традиции и греческому менталитету, для которого падение ниц было возможно лишь как знак почитания бога. Племянник Аристотеля Каллисфен, который вел летопись правления Александра и до тех пор проявлял себя его ревностным слугой и поклонником, не стал скрывать своего неприятия проскинесы, и его мнение открыто поддерживали многие македоняне. Царь, приняв во внимание это настроение, столь распространенное среди его соотечественников, отказался от попыток навязать им обычай, который был так для них противен. Но он затаил злобу на Каллисфена, и когда в скором времени среди нескольких юношей из царской свиты был обнаружен зреющий заговор (который называют заговором пажей), Каллисфен, неосторожно произносивший резкие слова против тирании, способные вызвать подозрение у царя, был причислен к заговорщикам и казнен вместе с ними. Философская школа Аристотеля, так называемых перипатетиков, не простила Александру смерти своего представителя и всячески демонстрировала неприязнь к нему, так что Плутарх несколько веков спустя все еще считал необходимым опровергать это мнение.
После покорения северных провинций, достигнутого ценой трехлетних усилий, для полного господства Александра над всей бывшей территорией Ахеменидов оставалось отправиться на восток, к Индии. Греческие историки от Гекатея до Ктесия сообщали о завоевании Великим Дарием бассейна Инда, власть над которым впоследствии была утрачена его наследниками. Александр собирался вновь покорить его. Поэтому летом 327 года до н. э., оставив в Бактрии одного своего наместника с достаточной оккупационной армией, он перешел через Гиндукуш, чтобы достичь района Кабула, и отсюда уже взял направление на восток. О переходе на его сторону индийского царства Таксила, находившегося на левом берегу Инда, ему сообщили, когда он находился еще в Афганистане: открывалась возможность собрать там, по течению Инда, достаточно многочисленную армию, чтобы утвердить господство над всей этой малоизведанной территорией и двинуться дальше Таксилы — туда, куда Ахемениды никогда не осмеливались вести свои войска. Чтобы собрать такую армию, значительный контингент которой должны были составить греческие, финикийские, египетские и кипрские моряки, которым предстояло спуститься вниз по Инду на судах, построенных на месте, Александр не торопился продолжать свой поход. Поручив Гефестиону вести большую часть своей армии в Таксилу, сам он с оставшимся войском двинулся севернее, в горы, по пути отражая нападения воинственных племен. Весной 326 года до н. э. он прошел через город Ниса, жители которого поклонялись местному богу, которого греки — по своей давней традиции отождествлять чужеземных божеств со своими — восприняли как Диониса: так родилась легенда о посещении Дионисом Индии, ставшая очень популярной в эллинистической мифологии. Чуть позже Александр, переправившись через Инд по понтонному мосту, встретился с Гефестионом в Таксиле. Здесь собралась внушительная армия — более 100 тыс. человек. Местный царь враждовал со своим восточным соседом Пором, чье царство лежало на противоположном берегу Гидаспа, притока Инда, и надеялся с помощью Александра разрешить этот конфликт. Дальнейшие боевые операции стали последним великим военным достижением Александра и положили предел его продвижению на Восток.
Эта кампания развернулась летом 326 года до н. э. У Пора была сильная армия, самым грозным контингентом которой являлся корпус из 120 боевых слонов, с которыми войска Александра столкнулись впервые. Они были слишком опасны, чтобы, имея такого противника, форсировать реку. Александру удалось обмануть бдительность врага: он разделил свои силы и сумел переправиться через реку выше того места, где поджидал его Пор. После чего оба полководца сошлись в битве на левом берегу Гидаспа. И здесь снова преимущество оказалось за тактикой Александра: умелым маневром он разбил неприятельскую конницу, прежде чем ввести в бой против слонов пехоту. После долгого и кровавого сражения слоны наконец были одолены, и Пор, командовавший войсками верхом на одном из них, был ранен и пленен. Александр из уважения к его смелости обошелся с ним как с царем, поручил его заботам своих личных врачей и заключил с ним соглашение, по которому Пор получал назад свое царство, заключал мир с соседним царством Таксила и мог рассчитывать на военную помощь для усмирения некоторых народов в регионе. В этих дальних краях Александр, как в свое время Дарий, предпочел прямому управлению политику протектората. Но представлять в этом регионе власть царя, контролируя от его имени местных князей, предстояло македонскому сатрапу Филиппу, брату Гарпала.