До 1950 г. сахарный диабет считали единым заболеванием, которое вызывается одним геном с неполной пенетрацией. В дальнейшем выявили несколько генов, ответственных за сахарный диабет. Под влиянием факторов внешней среды происходит мутация одного или нескольких генов и выпадение их функции. Это и лежит в основе развития сахарного диабета.
Какие же гены и хромосомы отвечают за развитие сахарного диабета?
Это: 2, 4, 6, 11, 19 - хХромосомы, подвергающиеся мутации с развитием сд.
Например:
• 19 хромосома – сахарный диабет 2-го типа с уменьшением рецепторов к инсулину.
• 11 хромосома – снижение биологического эффекта инсулина.
• 11 и 2 хромосомы – изменение структуры инсулина.
СД 1-го типа наследуется по аутосомно-рецессивному пути (20–30%) случаев.
СД 2-го типа наследуется по аутосомно-доминантному пути (80%) случаев.
Кроме того, типы диабета различаются по ассоциации между возможностью развития сахарного диабета и фенотипами НLА (система человеческих лейкоцитарных антигенов), характеризующими гистосовместимость. Комплекс HLA представлен у человека 4 генными локусами на 6-й хромосоме (А, В, С, Д). Изменения HLA системы наиболее характерны для ИЗСД. Так, антиген В8 обнаруживается у 49% больных ИЗСД, В15 – у 26% больных ИЗСД.
Современные исследования показывают, что HLA В8- антиген увеличивает риск по СД 1 типа в 2–3 раза; В15 – в 2–3 раза; сочетание В8 и В15 – в 10 раз; если к антигенам В-локуса добавляются антигены на D-локусе и DR-локусе, то риск возникновения СД 1 типа увеличивается.
Например:
• DW3/DRW3 – в 3,7 раза;
• DW4/DRW4 – в 4,9 раза;
• DW3/DRW4 – в 9,4 раза.
Вместе с тем, антигены В7 уменьшают риск по СД в 14,5 раза, DRW2 тоже уменьшают риск по СД.
Кроме того, в последние годы обнаружена ассоциация СД 1 типа с редким генетическим типом пропердина (Bf1), определяемая в 6-й хромосоме. Он обнаруживается у 23% больных СД 1 типа, тогда как в общей популяции встречается лишь у 2% (Raum et. а1., 1974). Относительный риск по сахарному диабету при наличии пропердинового фактора увеличивается в 15 раз.
В последние годы большое внимание уделяется также аутоиммунным механизмам. Аутоиммунные поражения считают следствием появления антител с последующей цитотоксической реакцией. Цитотоксические антитела связываются с белками мембран Р-клеток и приводят к их деструкции и гибели.
В результате аутоиммунной атаки происходит необратимое разрушение инсулярного аппарата и развитие сахарного диабета
1-го типа. Аутоантитела к Р-клеткам обнаружены у 50%-80% больных СД 1-го типа, а также у 4–6% их ближайших родственников, в то время как при СД 2-го типа аутоантитела обнаруживаются лишь у 5% больных.
У таких больных наблюдается тенденция к развитию других аутоиммунных заболеваний (тиреотоксикоз, тиреоидит Хашимота, болезнь Аддисона и другие).
Изменения иммунной системы у больных сахарным диабетом сводятся к уменьшению общего количества Т-лимфоцитов, их хелперной и супрессорной субпопуляций, снижению синтеза иммуноглобулинов классов A,M,G. Особенно иммуноглобулина G, что приводит к угнетению противовирусного иммунитета.
Этиология сахарного диабета 2-го типа
Этиология сахарного диабета 2-го типа существенно отличается от этиологии ИЗСД. По мнению большинства исследователей, этот тип диабета не имеет связи с HLA системой, не вызывается вирусной инфекцией и в генетическом плане наследуется по аутосомно-доминантному пути. Факторами внешней среды, реализующими генетическую предрасположенность к СД 2-го типа, является переедание и уменьшение физической активности, ведущие к ожирению. У лиц с ожирением СД 2-го типа развивается в 7–10 раз чаще, чем у лиц с нормальной массой тела.
Необходимо отметить, что этиология СД 2-го типа во многом определяется ограниченной способностью бета-клеток секретировать инсулин. Предполагают, что это связано с генетическими механизмами. При ожирении увеличивается потребность в инсулине, которая не может быть восполнена при неполноценности в- клеток.
В этиологии сахарного диабета 2-го типа большое значение имеют также некоторые предрасполагающие факторы или факторы риска.
Патогенез сахарного диабета 1-го типа
Основным и обязательным фактором в развитии сахарного диабета является недостаточность инсулина.
Инсулиновая недостаточность – это недостаточность клинического эффекта инсулина в отношении регулируемых им процессов.
Различают:
1. Абсолютную недостаточность. Отсутствие клинического эффекта инсулина в крови (т. е. в- клетки не вырабатывают инсулин или вырабатывает его в слишком малом количестве).
2. Относительную недостаточность. Недостаточность клинического эффекта инсулина при нормальном или слегка повышенном его содержании в крови.
3. Смешанную недостаточность.
Инсулин – белковый гормон, состоит из 2 полипептидных цепей (А и В), соединенных между собой дисульфидными мостиками. Инсулин обладает видовой специфичностью, что определяется его химической структурой, различиями в последовательности аминокислотных остатков в молекуле (всего 51 остаток).
Наиболее близок по химической структуре к инсулину человека инсулин свиньи (отличие по 1 аминокислоте). Бычий (говяжий) инсулин отличается по 2 аминокислотам.
Содержание инсулина в плазме крови натощак 0,4–0,8мг/мл.
Скорость секреции инсулина зависит от многих причин, но, прежде всего, от функционального состояния в клеток и уровня глюкозы в крови.
Главным стимулятором секреции инсулина является глюкоза.
Допускают 2 альтернативные возможности стимулирования глюкозой секреции инсулина:
1. Глюкоза, участвуя в обменных процессах внутри бета-клетки, усиливает ее функцию.
2. Глюкоза взаимодействует с глюкорецептором на поверхности бета-клетки и тем самым стимулирует секрецию инсулина. Имеются доказательства в пользу обоих механизмов.
Инсулин в организме осуществляет следующие функции:
1. усиление транспорта глюкозы через циптолемму клеток;
2. стимуляция фосфорилирования и окисления глюкозы;
3. улучшение синтеза гликогена в печени и мышцах;
4. угнетение глюконеогенеза из белков;
5. усиление синтеза белка из аминокислот;
6. усиление липосинтеза и угнетение липолиза.
Действие инсулина на инсулинозависимые ткани осуществляется через инсулиновые рецепторы.
Кроме глюкозы, на секрецию инсулина оказывает влияние целый ряд экзогенных и эндогенных факторов:
1. Генетические.
2. Иммунологические.
3. Инфекционные.
4. Гормональные.
Патогенез сахарного диабета 2-го типа
Возникновение сахарного диабета 2-го типа обусловлено:
1. генетической предрасположенностью;
2. развитием резистентности тканей к инсулину с образованием относительной инсулиновой недостаточности вначале, а затем смешанной.
Резистентность тканей к инсулину бывает:
1. врожденная;