Виктория Ричон сравнила строение ТСА со строением САГК, которые показаны на рисунке 11.2.
Рис. 11.2. Строения ТСА и САГК. в которых схожие участки заключены в кружки. С — углерод; Н — водород; N — азот; О — кислород.Для упрощения схемы некоторые атомы углерода намеренно не показаны, однако они присутствуют там, где соединение изображено двойной чертой
Не нужно обладать ученой степенью по химии, чтобы заметить, что ТСА и САГК выглядят удивительно похоже, особенно участками, которые находятся справа в цепи. Виктория Ричон предположила, что, подобно ТСА, САГК также подавляет ГДАЦ. В 1998 году она вместе с коллегами опубликовала доклад, в котором подтвердила, что все именно так и обстоит[179]. САГК не дает ферментам ГДАЦ удалять ацетиловые группы с гистоновых белков, и в результате этого на гистонах оказывается много ацетиловых групп.
Итак, 5-азацитидин и САГК оба подавляют разрастание раковых клеток и оба понижают активность эпигенетических ферментов. Казалось бы, мы имеем все основания считать, что это свидетельствует в пользу теории о том, что эпигенетические белки важны при развитии рака, но, возможно, мы делаем слишком поспешные выводы? Может быть, всего лишь случайным совпадением является то, что оба эти препарата воздействуют на эпигенетические белки? В конце концов, ферменты, которые являются мишенями для этих двух химических соединений, совершенно различны. 5-азацитидин подавляет ферменты ДНМТ, которые добавляют метиловые группы к ДНК. САГК, в свою очередь, подавляет семейство ферментов ГДАЦ, которые удаляют ацетиловые группы с гистоновых белков. На первый взгляд эти два процесса выглядят абсолютно разными. Может быть, не более чем совпадение то, что и 5-азацитидин, и САГК подавляют эпигенетические ферменты?
Эпигенетики считают, что о совпадении здесь не может быть и речи. Ферменты метилтрансферазы ДНК добавляют метиловую группу к цитидиновому основанию. Высокие концентрации этого основания присутствуют в длинных, насыщенных ЦГ цепочках ДНК, известных как островки CpG. Эти островки находятся выше генов, в областях промоторов, контролирующих экспрессию генов. Когда ДНК островка CpG оказывается сильно метилированной, ген, контролируемый этим промотором, подавляется. Другими словами, метилирование ДНК является репрессивной модификацией. Активность ДНМТ повышает метилирование ДНК и, соответственно, понижает экспрессию генов. Подавляя эти ферменты 5-азацитидином, мы можем повысить экспрессию гена.
Гистоновые белки также присутствуют в промоторах генов. Гистоновые модификации могут быть очень сложными, в чем мы уже убедились в главе 4. Но гистоновое ацетилирование является наиболее радикальным из них, если говорить о его воздействии на экспрессию генов. Если гистоны, находящиеся над геном, сильно ацетилированы, то этот ген будет активно экспрессироваться. Если гистоны недостаточно ацетилированы, то ген будет отключен. Гистоновое дезацетилирование является репрессивным изменением. Гистоновые дезацетилазы (ГДАЦ) удаляют ацетиловые группы с гистоновых белков и тем самым понижают экспрессию генов. Подавляя эти ферменты с помощью САГК, мы также можем усилить экспрессию генов.
Так что в обоих случаях действует один и тот же принцип. Оба наши ничем не связанные между собой химические соединения, контролирующие рост раковых клеток в культуре и теперь уже являющиеся лицензированными препаратами для лечения рака у человека, подавляют эпигенетические ферменты. Поскольку они повышают экспрессию генов, то возникает очередной вопрос: почему это так важно для лечения рака? Чтобы разобраться в этом, нам придется совершить небольшой экскурс в биологию рака.
Рак является результатом аномального и неконтролируемого разрастания клеток. Обычно клетки нашего организма делятся и размножаются в строго выверенном темпе. Этот процесс контролируется сложным уравновешивающим взаимодействием различных групп генов в наших клетках. Определенные гены способствуют разрастанию клетки. Иногда они называются протоонкогенами. Эти гены были обозначены значком «плюс» на диаграмме в предыдущей главе. Другие гены сдерживают клетку, препятствуя ее слишком активному разрастанию. Эти гены называются супрессорами новообразований. На той же диаграмме они были представлены знаком «минус».