В разных лабораториях были определены виды рака, при которых имеет место именно этот процесс. Одной из первых в их числе называлась одна из разновидностей рака почки — гипернефроидная опухоль почки. Ключевым моментом при развитии этот вида рака является подавление особого гена-супрессора новообразований VHL. В 1994 году группа исследователей, возглавляемая известным ученым Стивеном Бэйлином, из Медицинского института Джонса Хопкинса в Балтиморе проанализировала островок CpG, расположенный перед геном VHL. В 19 процентах исследованных ими случаев гипернефроидной опухоли почки ДНК этого островка была гиперметилированной. В результате экспрессия этого ключевого гена-супрессора новообразований оказалась подавлена, что практически наверняка и стало главной причиной развития рака у исследованных учеными пациентов[180].
Метилирование промотора отнюдь не ограничивается лишь супрессором новообразований VHL и гипернефроидной опухолью почки. На следующем этапе работы профессор Бэйлин с коллегами проанализировали ген-супрессор новообразований BRCA1 при раке груди. Они исследовали случаи, при которых в роду у пациентов не было предков, страдавших этим заболеванием, а само оно не было вызвано мутацией BRCA1, которую мы обсуждали несколькими абзацами выше. В 13 процентах этих спорадических случаях рака груди островок CpG на BRCA1 оказался гиперметилированным[181]. Более широкий спектр аномалий в метилировании ДНК при раке был продемонстрирован Жаном-Пьером Исса из Андерсоновского ракового центра в Хьюстоне, работавшим в сотрудничестве со Стивеном Бэйлином. В результате совместно проведенных исследований они обнаружили, что более чем в 20 процентах случаев рака толстой кишки имеют место высокие уровни метилирования промотора ДНК одновременно на многих разных генах[182].
Последующие работы показали, что метилирование ДНК не является единственным фактором, претерпевающим изменения при раке. Существуют прямые свидетельства того, что гистоновые модификации также ведут к подавлению генов-супрессоров новообразований. Например, гистоны, связанные с геном-супрессором новообразований под названием ARHI, при раке груди отличаются низкими уровнями ацетилирования[183]. Подобное явление происходит и с супрессором новообразований PER1 при развитии одной из разновидностей рака легкого, которая называется немелкоклеточной карциномой легкого[184]. В обоих случаях наблюдается взаимосвязь между уровнями гистонового ацетилирования и экспрессией супрессора новообразований — чем ниже уровни ацетилирования, тем слабее экспрессия гена. Поскольку эти гены оба являются супрессорами новообразований, их пониженная экспрессия ведет к тому, что клетке становится труднее сдерживать пролиферацию.
Понимание того, что гены-супрессоры новообразований часто подавляются эпигенетическими модификациями, оказалось сродни свету в конце тоннеля, поскольку оно указывало путь для поиска нового способа лечения рака. Если бы удалось снова активировать один или несколько генов-супрессоров в раковых клетках, то появлялись бы реальные шансы обуздать безумную пролиферацию этих пораженных клеток. Возможно, уходящий поезд можно было бы не только остановить, но и повернуть обратно.
Когда ученые думали, что супрессоры новообразований подавляются вследствие мутаций или делеций, они не располагали широким выбором возможностей для повторного включения этих генов. В настоящее время проводятся исследования, которые должны дать ответ на вопрос, можно ли решить эту задачу с помощью генной терапии. При определенных условиях генная терапия может оказаться чрезвычайно эффективной, но говорить, что она станет решением проблемы, было бы пока слишком преждевременно. Генная терапия уже неоднократно и небезуспешно применялась при самых разных заболеваниях. Однако обычно крайне сложно доставить гены в нужные клетки, а затем заставить их активироваться, когда они окажутся на месте. Даже когда нам удается сделать это, часто организм отторгает кажущиеся ему лишними гены, и вся предварительная кропотливая работа оказывается сделанной впустую. Имели место и такие относительно редкие случаи, когда генная терапия сама инициировала развитие рака, так как имела непредсказуемые последствия, вызывавшие повышенную пролиферацию клеток. Но научное сообщество не оставляет надежд на генную терапию, и в определенных случаях именно она предлагает выход из тупиковых ситуаций[185]. Однако при таких заболеваниях как рак, когда в лечении нуждаются многие и многие люди, она оказывается слишком дорогой и сложной.
185
For a recent review of a disorder where gene therapy is proving broadly effective see Ferrua et al. (2010), Curr Opin Allergy Clin Immunol. 10: 551–6.