Ключевым молекулярным фактором, понижавшим реакции на стресс у крыс со «счастливым детством», была экспрессия рецептора кортизола в гиппокампе. У этих животных экспрессия этого рецептора оказалась очень активной. В результате, клетки гиппокампа чрезвычайно эффективно улавливали даже самые незначительные количества кортизола и использовали его как спусковой механизм для подавления выделения гормонов, создавая отрицательную петлю обратной связи.
Данные исследования подтвердили, что уровни рецептора кортизола оставались высокими в гиппокампе даже через много месяцев после завершения этого важнейшего для крысят периода материнской заботы. По сути, события, имевшие место лишь в течение семи дней сразу после рождения, продолжали оказывать свое влияние на протяжении практически всей жизни взрослых крыс.
Причина того, что это воздействие оказалось настолько продолжительным, заключается в том факте, что исходный раздражитель — ласка и забота со стороны матери — дал начало цепочке явлений, которые привели к эпигенетическим изменениям гена рецептора кортизола. Эти изменения происходят на самых ранних этапах развития, когда мозг еще наиболее «пластичен». Под пластичностью мы подразумеваем такое его состояние, когда легко и просто могут быть модифицированы схемы экспрессии генов и клеточная активность. Когда животные становятся старше, эти схемы уже не поддаются изменениям. Вот почему первая неделя жизни так важна для крыс.
Происходящие на этом этапе развития изменения показаны на рисунке 12.2. Если мать подолгу вылизывает и выхаживает свое потомство, у юных крысят вырабатывается серотонин — одно из химических веществ в мозге млекопитающих, связанных с ощущением благополучия. Серотонин стимулирует экспрессию эпигенетических ферментов в гиппокампе, что в конечном итоге приводит к понижению метилирования ДНК на гене рецептора кортизола. Низкие уровни метилирования ДНК способствуют высокому уровню экспрессии генов. Как следствие, в гиппокампе очень активно экспрессируется рецептор кортизола, обеспечивающий крысятам чувство комфорта.[209]
Рис. 12.2. Активная забота матери о потомстве инициирует цепочку молекулярных явлений, в результате которых повышается экспрессия рецептора кортизола в головном мозге. Такое повышение экспрессии позволяет мозгу очень эффективно реагировать на присутствие кортизола и понижать реакцию на стресс с помощью отрицательной петли обратной связи, показанной на рисунке 12.1.
Это очень наглядная модель, объясняющая, как происходившие в раннем детстве события, могут влиять на поведение живого существа на протяжении всей жизни. Однако представляется весьма маловероятным, что всего лишь одно эпигенетическое изменение—даже такое значимое, как уровни метилирования ДНК очень важного гена в очень ответственном участке мозга — является исчерпывающей причиной этого явления. Через пять лет после проведения описанного выше эксперимента другой коллектив ученых опубликовал свой доклад, в котором также была продемонстрирована значимость эпигенетических изменений, но уже иного гена.
Эта группа исследователей изучала влияние на мышей стресса, перенесенного в раннем возрасте. В ходе экспериментов ученые в течение первых десяти дней жизни новорожденных мышат забирали их у матерей на три часа ежедневно. Подобно крысятам, не пользовавшимся особым вниманием и заботой матерей, эти мышата, повзрослев, становились очень подверженными стрессам животными. Как и у обделенных материнской лаской крысят, у них резко повышались уровни кортизола, особенно в ответ на незначительные раздражители.
Исследователи, работавшие с мышами, изучали ген аргинин-вазопрессин. Этот ген выделяется гипоталамусом и стимулирует секрецию гипофиза. Он показан на рисунке 12.1. Подвергаемые стрессам мыши, те, которых отлучали от матерей в первые дни их жизни, демонстрировали пониженные уровни метилирования ДНК гена аргинин-вазопрессин, что приводило к повышению продукции аргинин-вазопрессина, стимулировавшего реакцию на стресс[210].
Эксперименты с крысами и мышами позволяют сделать два важных вывода. Во-первых, когда события начальных периодов жизни приводят к стрессам в зрелом возрасте, то в этом процессе, вероятно, задействовано больше одного гена. И ген рецептора кортизола, и ген аргинин-вазопрессина вносят свой вклад в этот фенотип у грызунов.
Во-вторых, исследования также показали, что определенный класс эпигенетических модификаций сам по себе не является хорошим или плохим. Значение имеет то, где происходит модификация. В случае с крысами, понижение метилирования ДНК гена рецептора кортизола является благоприятным фактором, стимулирующим повышение продукции этого рецептора и, в конечном итоге, подавление реакции на стресс. У мышей понижение метилирования ДНК гена аргинин-вазопрессина произвело противоположный эффект, вызывавшим повышение экспрессии этого гормона и стимуляцию реакцию на стресс.