Так как дрожжи являются настолько простыми организмами, с ними очень легко работать в лабораторных условиях. Клетка дрожжей (мать) способна генерировать новые клетки (дочерей) относительно прямолинейным путем. Материнская клетка копирует свою ДНК. Новая клетка отпочковывается от материнской клетки.
Эта дочерняя клетка, содержащая необходимое количество ДНК, отделяется от материнской клетки и начинает существовать как совершенно независимый новый одноклеточный организм. Дрожжи делятся, образуя новые клетки, очень быстро, а это означает, что эксперименты с ними могут проводиться за несколько недель, а не занимать месяцы или годы, которые бы потребовались для опытов с высшими организмами и, в первую очередь, с млекопитающими. Дрожжи могут выращиваться в жидкой среде или в чашках Петри, что очень облегчает манипуляции с ними. Кроме того, это позволяет довольно легко вызывать мутации в интересующих нас генах дрожжей.
Дрожжам присущ особый признак, делающий их одной из излюбленных модельных систем в эпигенетике. Дрожжи никогда не метилируют свою ДНК, поэтому любые эпигенетические эффекты должны вызываться гистоновыми модификациями. У дрожжей есть и еще одна полезная характеристика. Каждый раз, когда материнская клетка дрожжей порождает дочернюю клетку, у матери на месте отделившейся почки остается шрам. Эта особенность позволяет легко определить, сколько раз делилась каждая клетка. У дрожжей существуют два типа старения, каждый из которых может быть сопоставлен со старением человека, как это показано на рисунке 13.2.
Рис. 13.2. Две модели старения дрожжей — для делящихся и неделящихся клеток
Наибольшее внимание при исследовании вопросов старения уделяется репликационному типу, когда ученые стремятся понять, почему клетки утрачивают свою способность делиться. Репликационное старение у млекопитающих непосредственно связано с некоторыми очевидными симптомами возрастных изменений. Например, в скелетной мышце находятся специфические стволовые клетки, которые называются сателлитными клетками. Они могут делиться лишь ограниченное число раз. Как только они лишатся этой способности, перестанут создаваться и новые мышечные волокна.
В понимании принципов репликационного старения у дрожжей был достигнут значительный прогресс. Один из ключевых ферментов, контролирующих этот процесс, называется Sir2 и является эпигенетическим белком. Он влияет на репликационное старение дрожжей двумя путями. Один из них кажется присущим исключительно дрожжам, тогда как другой обнаруживается и у многочисленных видов на эволюционном древе вплоть до человека.
Sir2 является гистондеацетилазой. Мутировавшие дрожжи, излишне активно экспрессирующие Sir2, отличаются репликационной продолжительностью жизни, которая, по меньшей мере, на 30 процентов превышает обычный срок жизни[241]. И напротив, для дрожжей, не экспрессирующих Sir2, характерна гораздо меньшая продолжительность жизни[242], уступающая обычной приблизительно на 50 процентов. В 2009 году профессор Шелли Бергер, удивительно трудоспособная исследовательница из Университета Пенсильвании, возглавляемый которой коллектив добился выдающихся успехов в области молекулярной эпигенетики, опубликовала результаты цикла поистине уникальных генетических и молекулярных экспериментов на дрожжах.
Ее исследования показали, что белок Sir2 влияет на старение, удаляя ацетиловые группы с гистоновых белков, и в этом заключается его единственное предназначение. [243]. Это был ключевой эксперимент, поскольку для Sir2, как и для многих гистондеацетилаз, характерна некоторая молекулярная распущенность. Он не просто удаляет ацетиловые группы с гистоновых белков, но и еще у 60-ти других белков клетки. Многие из этих белков не имеют никакого отношения к хроматину или экспрессии генов. Работа Шелли Бергер убедительно продемонстрировала, что Sir2 влияет на старение именно своим воздействием на гистоновые белки. Измененная эпигенетическая схема на гистонах, в свою очередь, влияет на экспрессию генов.
Эти данные, показывающие, что эпигенетические модификации гистонов действительно оказывают решающее влияние на старение, помогли занимающимся этой темой ученым понять, что они движутся в правильном направлении. И важность Sir2 не ограничивается лишь дрожжами. Если мы сильно повысим уровень экспрессии Sir2 в уже полюбившемся нам черве С. elegans[244], он проживет дольше. Продолжительность жизни дрозофил, активно экспрессирующих Sir2, увеличивается приблизительно на 57 процентов[245]. Может быть, этот ген так же важен и для процесса старения человека?
245
Rogina and Helfand (2004), Proceedings of the National Academy of Sciences USA 101: 15998–16003.