1. Мужской и женский пронуклеусы (из сперматозоида и яйцеклетки соответственно) несут эпигенетические модификации;
2. Эпигенетические модификации утрачиваются (в зиготе сразу же после оплодотворения);
3. Новые эпигенетические модификации занимают их место (и клетки начинают специализироваться).
Это, конечно, существенно упрощенная модель. Несомненно, что ученые могут выделить несколько стадий деметилирования ДНК, имеющих место на втором этапе нашего списка. Однако в действительности все происходит еще намного сложнее, особенно в части, касающейся гистоновых модификаций. Пока одни гистоновые модификации удаляются, другие устанавливаются. В то же время, когда удаляется репрессивное метилирование ДНК, вместе с ним также стираются и определенные гистоновые метки, подавляющие генную экспрессию. Их место могут занять другие гистоновые модификации, которые повышают экспрессию генов. Поэтому было бы слишком наивно полагать, что эпигенетические изменения подразумевают лишь удаление одних и установление других эпигенетических модификаций. В действительности перепрограммируется сам геном.
Именно перепрограммированием занимался Джон Гердон в своих фундаментальных экспериментах, когда переносил ядра взрослых лягушек в лягушачьи икринки. Именно перепрограммирование имело место, когда Кит Кэмпбелл и Иэи Вилмут клонировали овечку Долли, перенеся ядро из клетки молочной железы в яйцеклетку. Именно перепрограммирование осуществил Яманака, когда ввел в соматические клетки четыре ключевых гена, каждый из которых нес информацию о белках с естественно высоким уровнем экспрессии.
Яйцеклетка — удивительная штука, оттачивавшаяся свои качества на протяжении сотен миллионов лет эволюционного развития, чтобы превратиться в чрезвычайно эффективный механизм генерирования огромных количеств эпигенетических изменений, затрагивающих миллиарды пар оснований. Ни один из искусственных способов перепрограммирования клеток не способен даже приблизиться к этому естественному процессу, если вести речь о его скорости и продуктивности. Но яйцеклетка не проделывает все это самостоятельно. По крайней мере, мужской пронуклеус поддается перепрограммированию относительно легко только благодаря модели эпигенетических модификаций, заложенной в сперматозоиде. Перепрограммирование генома сперматозоида — важнейшая и первоочередная задача[58].
К несчастью, эти первичные хроматиновые модификации (как и многие другие функции ядра сперматозоида) утрачиваются, если взрослое ядро перепрограммируется при введении его в оплодотворенную яйцеклетку. То же самое происходит, и когда взрослое ядро перепрограммируется при обработке его четырьмя факторами Яманаки для создания iPS клеток. В обоих случаях полная перезагрузка эпигенома взрослого ядра представляет собой слишком сложную задачу.
Возможно, как раз в этом и заключается причина того, что очень многим клонированным животным свойственны разного рода аномалии и короткая продолжительность жизни. Отклонения, наблюдаемые у таких клонированных животных, являются еще одним подтверждением того, что если ранние эпигенетические модификации окажутся неверными, то таковыми они могут остаться на всю жизнь. Аномальные схемы эпигенетических модификаций приводят к неизменно ошибочной экспрессии генов и, как следствие, к постоянно слабому здоровью.
При нормальном раннем развитии перепрограммирование генома меняет эпигеном гамет и создает новый эгшгеном зиготы. Это создает условия для замены схем экспрессии генов яйцеклетки и сперматозоида схемами экспрессии генов зиготы и переходу на следующий этап развития. Но и при таком перепрограммировании возможны отклонения. Клетки могут аккумулировать неподходящие или аномальные эпигенетические модификации у различных генов. Это нарушает нормальную экспрессию генов и может стать причиной болезни, в чем мы убедимся ниже. Перепрограммирование яйцеклетки и сперматозоида не позволяет им передавать от родителей потомству какие бы то ни было нежелательные эпигенетические модификации, которые они аккумулировали. Происходит не то что бы полное удаление операционной системы, а скорее ее переустановка.
Но при этом возникает парадокс. Эксперименты Азима Сурани показали, что мужской и женский пронуклеусы функционально неэквивалентны; для появления нового млекопитающего всегда необходим и тот, и другой. Это называется эффектом исходного родителя, поскольку, по сути, он означает, что каким-то образом зигота и ее дочерние клетки способны различать хромосомы матери и отца. Это не генетический, а эпигенетический эффект, поэтому должны быть некие эпигенетические модификации, которые действительно передаются от одного поколения другому.