Это явный случай эпигенетического наследования родительского дефекта. Дети с СПВ и СА имеют абсолютно одинаковую генетическую проблему — у них отсутствует один и тот же участок хромосомы 15. Единственное различие заключается в том, как они унаследовали эту аномальную хромосому. Это еще один пример влияния исходного родителя.
Существует и другой путь, которым больные могут наследовать СПВ или СА. У некоторых людей, страдающих этими заболеваниями, присутствуют две совершенно нормальные копии хромосомы 15. В этих копиях нет пропущенных звеньев или других мутаций какого бы то ни было типа, однако у детей развиваются такие заболевания. Чтобы понять, как такое может происходить, стоит вспомнить о мышах, наследовавших обе копии хромосомы 11 от одного родителя. Те же исследователи, которые раскрыли секрет возникновения СПВ из-за отсутствующего участка хромосомы, обнаружили, что в отдельных случаях этого заболевания у детей присутствуют две нормальные хромосомы 15. Проблема же заключается в том, что обе они были унаследованы у матери, и ни одной — у отца. Это явление известно под названием однородительская дисомия — две хромосомы наследуются у одного родителя[74]. В 1991 году коллектив исследователей из Института детского здоровья в Лондоне выяснил, что в некоторых случаях СА также может вызываться однородительской дисомией, но противоположной СПВ формы. У таких детей присутствуют две нормальные копии хромосомы 15, но обе они унаследованы у отца[75].
Это является очередным доказательством того, что СПВ и СА принадлежат к числу эпигенетических заболеваний. Дети с однородительской дисомией хромосомы 15 наследовали абсолютно нормальное количество ДНК, но только не от каждого из родителей. В их клетках содержались все нужные гены и в нужных количествах, но это не уберегло их от столь серьезного заболевания.
Для нас очень важно наследовать этот довольно маленький участок хромосомы 15 надлежащим образом, поскольку он является импринтинговым. На этом участке содержатся гены, которые экспрессируются только или с материнской, или с отцовской хромосомы. Один из таких генов называется UBE3A. Этот ген важен для нормального функционирования мозга, но экспрессируется он только с унаследованного у матери гена в этой ткани. А что будет, если ребенок не унаследует копию UBE3A у матери? Такое может произойти, если обе копии UBE3A будут получены от отца из-за однородительской дисомии хромосомы 15. При другом варианте развития событий ребенок может унаследовать копию хромосомы 15 у матери, в которой отсутствовал ген UBE3A, поскольку часть хромосомы была утрачена. В обоих случаях в мозгу у ребенка не будет экспрессироваться белок UBE3A, а это приведет к развитию симптомов синдрома Ангельмана.
С другой стороны, существуют гены, которые обычно экспрессируются только с отцовской версии этого участка хромосомы 15. В их число входит ген SNORD116, хотя и другие не менее важны. Рассматривая тот же сценарий, в котором фигурировал ген UBE3A, мы всего лишь поменяем местами слова «материнский» и «отцовский». Если ребенок не унаследует этот участок хромосомы 15 у отца, у него разовьется синдром Прадера—Вилли.
Можно привести еще множество примеров импринтинговых нарушений у человека. Наиболее известным из них является синдром Беквита—Видеманна, названный, как и оба предыдущих, по фамилиям исследователей, впервые описавших это заболевание в медицинской литературе[76][77]. Для этого заболевания характерен чрезмерный рост тканей, в результате которого дети рождаются с непомерно развитыми мышцами, в том числе и языком, и целым рядом других симптомов[78]. Механизм возникновения этого состояния несколько отличается от того, который мы описали выше. Когда при синдроме Беквита—Видеманна импринтинг передается некорректно, материнская и отцовская копии гена в хромосоме 11 включаются одновременно, тогда как экспрессироваться должна только полученная от отца версия. Ключевым геном здесь, вероятно, является igf2, несущий информацию о белке фактора роста, с которым мы уже встречались, когда обсуждали мышиную хромосому 7. При экспрессировании двух копий этого гена, вместо одной, вырабатывается вдвое больше белка IGF2, чем это необходимо, и плод растет слишком интенсивно.
Противоположным по фенотипу синдрому Беквита—Видеманна состоянием является синдром Рассела—Силвера[79][80]. Для детей, страдающим этим заболеванием, характерен замедленный рост до и после рождения, а также и другие симптомы, связанные с поздним развитием[81]. В большинстве случаев это расстройство также вызывается нарушениями на том же участке хромосомы 11, что и при синдроме Беквита—Видеманна, но в случае синдрома Рассела—Силвера экспрессия белка IGF2 подавляется, и рост плода замедляется.