Иногда этот процесс установления новых импринтов на предшественников яйцеклеток или сперматозоидов может давать сбои. Именно так и происходит при синдромах Ангельмана и Прадера—Вилли, когда импринты не стираются должным образом на стадии первичных половых клеток[85]. Например, у женщины могут сформироваться яйцеклетки, в которых хромосома 15 несет на себе отцовскую метку, унаследованную ею от своего отца, а не необходимую материнскую метку. Когда такая яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом, обе копии хромосомы 15 будут действовать как отцовские хромосомы и создадут фенотип, наблюдаемый при однородительской дисомии.
И сегодня ученые продолжают исследования того, как и чем контролируются все эти процессы. Мы пока еще не полностью понимаем, каким образом импринты защищены от перепрограммирования после слияния яйцеклетки и сперматозоида, и как они лишаются этой защиты на стадии первичных половых клеток. Также мы не до конца знаем, как именно новые импринты оказываются на нужных местах. Эта картина по большей части все еще покрыта туманом, хотя некоторые ее детали уже начинают проступать из мглы.
Возможно, участие в этом принимает небольшой процент гистонов, присутствующих в геноме спермы. Многие из них расположены в регионах контроля импринтинга и могут защищать эти регионы от перепрограммирования после слияния сперматозоида и яйцеклетки[86]. Гистоновые модификации также играют свою роль в установлении «новых» импринтов во время формирования гаметы. Представляется важным, чтобы области контроля импринтинга утрачивали все гистоновые модификации, влияющие на активацию генов. Только после этого может быть добавлено постоянное метилирование ДНК[87]. Именно это постоянное метилирование ДНК отмечает гены репрессивными импринтами.
Перепрограммирование, происходящее в зиготе и первичных половых клетках, оказывает огромное влияние на поразительно широкий круг эпигенетических явлений. Когда в лабораторных условиях перепрограммируют соматические клетки с помощью факторов Яманаки, только самый незначительный процент из них образует iPS клетки. Они далеко не являются точными копиями ЭС клеток — настоящих плюрипотентных клеток из внутриклеточной массы бластоцисты. Группа ученых из Бостона, работающих в Массачусетской центральной больнице и Гарвардском университете, исследовала генетически идентичные iPS и ЭС клетки мышей. Они искали в этих клетках гены, которые отличались бы в экспрессии у двух типов клеток. Единственное существенное различие в экспрессии обнаружилось на хромосомном участке Dlk1-Dio3[88]. Несколько iPS клеток этого участка экспрессировали гены очень близко к тому, как это делают ЭС клетки. Это были наиболее подходящие iPS клетки для формирования самых разных тканей организма.
Dlk1-Dio3 является импринтинговой областью мышиной хромосомы 12. Пожалуй, нет ничего удивительного в том, что импринтинговый регион оказался настолько важным. Техника Яманаки запускает процесс перепрограммирования, который в природе начинается после слияния сперматозоида с яйцеклеткой. При нормальном развитии импринтинговые области генома устойчивы к перепрограммированию. Похоже, что они представляют собой слишком серьезное препятствие для перепрограммирования, происходящего при методе Яманаки в полностью искусственной среде.
Регион Dlk1-Dio3 уже давно привлекает к себе внимание исследователей. У людей однородительская дисомия в этом участке связана, наряду с другими симптомами, с отклонениями в росте и развитии[89]. Эта область также, как выяснилось, крайне важна для предотвращения партеногенеза, по меньшей мере, у мышей. Ученые из Японии и Южной Кореи проводили генетические эксперименты над этим участком мышиного генома. В лабораторных условиях они воссоздали оплодотворенную яйцеклетку с двумя женскими пронуклеусами. Участок Dlk1-Dio3 в одном из пронуклеусов был изменен таким образом, что в нем оказался эквивалент отцовского, а не материнского, импринта. Родившиеся в результате этого эксперимента живые мыши стали первым образцом плацентарного млекопитающего с двумя материнскими геномами[90].