Так как же эволюция решила задачу создания более сложных и совершенных организмов? В первую очередь, изменением регуляции белков, а не изменением самих белков. А этого можно достичь с помощью разветвленной сети молекул нкРНК, определяющих, как, когда и до какой степени должны экспрессироваться конкретные белки, и мы располагаем доказательствами того, что все происходит именно так.
миРНК играют главные роли в регуляции плюрипотентности клеток и их дифференциации. Если изменить культуральные условия среды, то ЭС клетки можно стимулировать к дифференциации в клетки других типов. Когда они начинают дифференцироваться, крайне важно, чтобы ЭС клетки подавили экспрессию генов, которые в обычных условиях позволяют им продуцировать дополнительные ЭС клетки (самообновление). В этом процессе репрессии важное место занимает семейство миРНК под названием let-7[145].
Одним из механизмов, которым пользуется для этого семейство let-7, является понижающая регуляция белка под названием Lin28. Отсюда следует, что Lin28 является белком, способствующим поддержанию плюрипотентности, поэтому не приходится удиатяться тому, что Lin28 может действовать как фактор Яманаки. Чрезмерная экспрессия белка Lin28 в соматических клетках повышает шансы перепрограммирования их в iPS клетки[146].
С другой стороны, существуют и иные семейства миРНК, которые помогают ЭС клеткам оставаться плюрипотентными и самообновляющимися. В отличие от let-7, эти миРНК сохраняют состояние плюрипотентности. В ЭС клетках ключевые факторы плюрипотентности, такие как Oct4 и Sox2, связанные с промоторами этих миРНК, активируют их экспрессию. Когда ЭС клетки начинают дифференцироваться, промоторы миРНК утрачивают эти факторы, которые перестают индуцировать их экспрессию[147]. Как и белок Lin28, эти миРНК также способствуют перепрограммированию соматических клеток в iPS клетки[148].
Когда мы сравниваем стволовые клетки с их дифференцировавшимися потомками, то обнаруживаем, что они экспрессируют самые разные «популяции» молекул мРНК. На первый взгляд, этому есть веские причины, так как стволовые и дифференцированные клетки экспрессируют разные белки. Но некоторым мРНК для распада в клетке требуется относительно много времени. Это значит, что когда стволовая клетка начинает дифференцироваться, в течение некоторого времени она все еще содержит в себе многие мРНК стволовой клетки. К счастью, уже в самом начале дифференциации стволовая клетка активизирует новый набор мРНК, который направляется на остаточные мРНК стволовой клетки и ускоряет их разрушение. Быстрое уничтожение первичных мРНК гарантирует, что клетка перейдет в дифференцированное состояние необратимо и как можно скорее[149].
Это важная защитная характеристика. Для клеток совсем неполезно сохранять совершенно неуместные для них признаки стволовой клетки — это повышает шансы того, что они могут направиться по пути развития раковых клеток. Этот механизм еще более активно используется у видов, отличающихся стремительным эмбриональным развитием, таких как дрозофилы или полосатые данио. У этих видов, когда оплодотворенная яйцеклетка превращается в плюрипотентную зиготу,[150] именно благодаря этому процессу унаследованные по материнской линии через яйцеклетку транскрипты мРНК быстро уничтожаются.
миРНК также жизненно необходимы для важнейшей фазы импринтингового контроля — формирования первичных половых клеток. Ключевой стадией в продукции первичных половых клеток является активация белка Blimp1, с которым мы встречались в Главе 8.
Экспрессия белка Blimp1 контролируется сложным взаимодействием активности Lin28 и let-7[151]. Белок Blimp1 также регулирует, метилирующий гистоны фермент и класс белков PIWI. Белки PIWI, в свою очередь, связаны с другим типом коротких нкРНК, которые называются РНК PIWI[152]. нкРНК и белки PIWI, по-видимому, не играют большой роли в соматических клетках, но они требуются для продукции мужской эмбриональной линии клеток[153]. P1WI это аббревиатура словосочетания «Р element induced w/mpy testis» («индуцированная по родительской линии ослабленная мужская половая железа»). Если нкРНК PIWI и белки PIWI не взаимодействуют должным образом, половые железы у плода мужского пола не могут сформироваться.
Мы продолжаем встречать все больше и больше случаев пересечений и взаимодействий между нкРНК и эпигенетическими явлениями. Вспомните, что «генетические контрабандисты», ретротранспозоны, обычно метилируются в эмбриональной линии, что препятствует их активации. И PIWI принимают активное участие в определении мишеней этого метилирования ДНК[154][155]. Значительное количество эпигенетических белков способны взаимодействовать с РНК. Связывание некодирующих РНК с геномом может являться общим механизмом, позволяющим направлять эпигенетические модификации на нужную хроматиновую область в определенном типе клеток[156].