Ранее в этой главе мы упоминали теорию, согласно которой нкРНК могут играть решающую роль в формировании и развитии у человека сложнейших мозговых функций. Если эта теория верна, то мы можем предположить, что мозг будет крайне восприимчив к любым нарушениям в активности и функциональности нкРНК. Действительно, синдром Туретта, описанный в предыдущем абзаце, может служить подтверждением такой точки зрения.
При другом заболевании, которое называется синдромом Ди Джорджи, в одной из двух копий хромосомы 22 утрачивается участок, включающий в себя около 3 000 000 оснований[161]. В этом участке содержится более 25 генов. Вероятно, не приходится удивляться тому, что у пациентов, страдающих этим расстройством, оказываются пораженными самые разнообразные системы органов, в том числе мочеполовая, сердечнососудистая и скелетная. У 40 процентов больных синдромом Ди Джорджи наблюдаются эпилептические припадки, а у 25 процентов взрослых пациентов развивается шизофрения. Также среди них довольно широко распространено слабоумие в слабых и средних формах. Один из этих генов называется DGCR8, а белок DGCR8 необходим для нормальной продуции миРНК. В лабораторных условиях были выведены генетически модифицированные мыши, имевшие только одну функциональную копию Dgcr8. У этих мышей наблюдались когнитивные расстройства, особенно ярко проявлявшиеся в обучении и пространственном восприятии[162]. Эти факты подтверждают гипотезу о том, что продукция миРНК является важным фактором неврологической деятельности.
Мы знаем, что нкРНК необходимы для контроля плюрипотентности клетки и их дифференциации. Отсюда рукой подать до предположения, что миРНК могут играть важную роль в развитии рака. Рак представляет собой заболевание, при котором клетки могут разрастаться путём новообразований, что характерно также для стволовых клеток. Кроме того, при раке опухоли часто выглядят под микроскопом относительно недифференцированными и неорганизованными. Это разительно отличает их от полностью дифференцированных и строго организованных клеток нормальной, здоровой ткани. Сейчас мы располагаем довольно весомыми доказательствами, что нкРНК играет важную роль в развитии рака. Эта роль может заключаться в утрате одних миРНК или повышенной экспрессии других миРНК, как показано на рисунке 10.5.
Рис. 10.5. Понижение уровней одних микроРНК или повышение уровней других микроРНК может в итоге одинаково негативно сказаться на экспрессии генов. Конечным результатом может стать увеличение экспрессии генов, переводящих клетки в состояние активного разрастания, что повышает опасность развития рака
Самой распространенной разновидностью лейкемии у человека является хроническая лимфоцитарная лейкемия. Приблизительно в 70 процентах случаев этого вида рака[163] у больных обнаруживается отсутствие нкРНК, которые называются miR-15a и miR-16-1. Рак представляет собой многоступенчатое заболевание, и довольно много нарушений должно возникнуть в отдельной клетке, прежде чем она станет раковой. Тот факт, что в столь высоком проценте этого вида лейкемии, самой распространенной у человека лейкемии, оказываются утраченными именно эти миРНК, заставляет предположить, что потеря этих последовательностей происходит на ранних стадиях развития заболевания.
Примером альтернативного механизма — чрезмерной экспрессии миРНК при раке — может являться пучок miR-17-92. Этот пучок экспрессируется слишком активно при целом ряде разновидностей рака[164]. В действительности, на настоящий момент уже опубликовано достаточно много сообщений об аномальной экспрессии миРНК при раке[165]. Кроме того, ген TARBP2 оказывается мутировавшим при некоторых видах рака, передаваемых по наследству[166]. Белок TARBP2 важен для нормального функционирования миРНК. Это еще больше убеждает нас в той решающей роли, которую играют миРНК в возникновении и развитии у человека определенных видов рака.
165
For a useful review see Garzon et al. (2010), Nature Reviews Drug Discovery 9: 775–789.