Не только донские казаки, но и государевы воеводы избегали столкновений с многочисленным врагом. Русское командование опасалось нападения на Москву и держало главные силы поблизости от столицы на Оке. На помощь к Астрахани была послана легкая судовая рать воеводы князя Петра Серебряного. Воевода стоял на Царицыне острове у Переволоки, пока турки не показались в излучине Дона. Тогда Серебряный ушел вверх по Волге, поближе к Казани.
Между тем враг покинул Дон и подошел к Астрахани. 16 сентября 1569 года он начал строить осадный лагерь на берегу Волги против Астрахани.
Убедившись в том, что турецкий флот ушел в Азов, воевода Петр Серебряный устремился вниз по Волге. Его суда под покровом ночи проскользнули мимо турецкого лагеря и встали на якорь у астраханских пристаней. Государевых ратных людей у воеводы было не слишком много. Но он мог рассчитывать на помощь казаков. Русский посланник Семен Мальцев, захваченный турками в плен, записал как очевидец, что «в ночи пришли (в Астрахань) суды многие и с казаки».
Прибытие воевод и казаков, вынужденное бездействие, болезни и недостаток провианта посеяли страх во вражеском войске. Взбунтовавшиеся янычары отказались зимовать под Астраханью. Простояв на виду у крепости 10 дней, турки сожгли свой лагерь и бежали к Азову. Переход по безводным степям Северного Кавказа дался им нелегко. Много воинов погибло от недостатка воды и голода. До Азова добрались лишь жалкие остатки турецкой армии.
Крымцы избежали больших потерь и уже через год после неудачи под Астраханью смогли возобновить войну с Россией. Они перешли границу и подвергли страшному опустошению Рязанщину.
Начавшись на окраинах, война быстро распространилась на центральные районы страны. Хан Девлет-Гирей, собрав сорокатысячное войско и призвав на помощь отряды из Большой и Малой Ногайских орд и из горских княжеств, внезапно напал на Москву.
Ливонская война давно поглощала все силы и средства Российского государства. Накануне ханского вторжения Иван IV направил в Прибалтику отборные силы. Воеводы получили приказ любой ценой овладеть Ревелем. Но осада крепости закончилась неудачей. Русские понесли тяжелые потери. В их лагере свирепствовала чума. С наступлением весны воеводы увели полки на родину и распустили ратных людей по домам.
Когда казаки, несшие дозорную службу в степи, дали знать в Москву о приближении Крымской орды, для Ивана IV эта весть явилась полной неожиданностью. Его воеводы успели собрать на Оке не более шести тысяч воинов. На помощь к ним прибыло опричное войско во главе с царем. Полки надежно прикрыли переправу у Серпухова. Но татары обошли русскую армию с фланга. Иван IV оставался в полной уверенности, что враг еще за Окой, как вдруг опричный сторожевой отряд был атакован и разгромлен превосходящими силами. По совету воевод царь покинул полки и ускакал в Ростов. Тем временем подвижная ханская конница устремилась к Москве, угрожая отрезать пути отступления на север малочисленным русским войскам. Воеводы едва успели укрыться в городе.
Хан вышел к Москве одновременно с воеводами и обосновался в Коломенском, его войско разграбило незащищенные слободы, а затем подожгло предместья Москвы.
С утра стояла ясная, тихая погода. В нескольких местах к небу поднимались черные столбы дыма. Неожиданно налетел ураганный ветер, и пламя охватило город, подобно огненному шквалу.
Звон бесчисленных колоколов возвестил о начале пожара. Удары набата слились в сплошной гул, а затем стали стихать. Огонь уничтожал звонницы одну за другой. Вскоре сильные взрывы потрясли город до основания. Взлетели на воздух пороховые погреба, устроенные под башнями Кремля и Китай-города.
При появлении ордынцев окрестное население бросилось в столицу под защиту крепостных стен. Когда пожар охватил весь город, масса населения стеснилась у северных ворот, где не было неприятеля. В воротах и на прилегавших к ним узких улочках образовался затор. Люди шли по головам других «в три ряда». Кому удавалось спастись от огня, погибали в ужасающей давке. Полки утратили порядок и смешались с бегущим населением. Потери армии были неисчислимы. «От пожарного зною» задохнулся главнокомандующий русской армией.
В течение трех часов столица выгорела дотла. На месте, где только что был цветущий город, остались лишь бесконечные ряды обгорелых печных труб. Татары, пытавшиеся грабить горящий город, гибли в огне. На другой день после пожара хан спешно ушел по рязанской дороге в степи.
Московское правительство сознавало, что разоренная страна не в силах вести борьбу с такими сильными противниками, как Османская империя и Крым. Царь уведомил Девлет-Гирея, что готов «поступиться» в его пользу Астраханью, если тот согласится на военный союз с Россией. Но в Крыму уступки царя посчитали недостаточными и предложение о союзе отклонили.
Россию три года опустошали голод и чума. Ее армия понесла тяжелые потери в Москве. Крымцы не сомневались в том, что русская столица будет для них легкой добычей. Ее старые укрепления были уничтожены огнем, а новые, наспех построенные, не могли их заменить.