Вы помните,
Вы все, конечно, помните,
Как я стоял,
Приблизившись к стене,
Взволнованно ходили вы по комнате
И что-то резкое
В лицо бросали мне.
Вы говорили:
Нам пора расстаться,
Что вас измучила
Моя шальная жизнь,
Что вам пора за дело приниматься,
А мой удел —
Катиться дальше, вниз…
Мейерхольд и Райх поженились в начале 1922 года и вскоре забрали в Москву детей актрисы. В 1924 году Есенин написал о себе в стихотворении «Письмо от матери»:
Но ты детей
По свету растерял,
Свою жену
Легко отдал другому,
И без семьи, без дружбы,
Без причал
Ты с головой
Ушел в кабацкий омут…
В том же году Зинаида Райх впервые вышла на сцену. Она сыграла Аксюшу в спектакле Мейерхольда «Лес» (по пьесе А. Островского). Авангардная постановка, в которой режиссер перенес действие из XIX века в 20-е годы, принесла Райх известность. Она часто играла главные роли в спектаклях Мейерхольда. Об игре актрисы были как положительные рецензии, так и отзывы, в которых её называли бездарной актрисой. 
В конце 20-х — начале 30-х годов Зинаида Райх помогала арестованным писателям, в том числе сосланному в Енисейск драматургу Николаю Эрдману. В квартире Райх и Мейерхольда на Новинском бульваре проходили художественные вечера, на которых бывали актёры, художники, писатели и политики, в том числе нарком внутренних дел Генрих Ягода и нарком просвещения Анатолий Луначарский. Туда же часто приглашали иностранцев, которые посещали СССР — корреспондентов иностранных газет, деятелей искусства.
Райх была чрезвычайно интересной и обаятельной женщиной, которую всегда окружали поклонники. Она любила веселую и блестящую жизнь, заграничные наряды. Привлекательность и очарование хозяйки умело использовали лубянские начальники, сделав из мейерхольдовской резиденции модный московский салон с иностранцами. Знала бы она, насколько опасно такое знакомство…
28 декабря 1925 года в Ленинграде в гостинице «Англетер» покончил с собой Сергей Есенин. Зинаида Райх была на похоронах поэта. Она тяжело переживала его смерть. А тем временем постепенно уходила и её спокойная, беспечная жизнь.
В середине 30-х годов отношение советской власти к театру Мейерхольда начало меняться. Новые спектакли критика встречала сдержанно. В 1934 году Мейерхольд поставил спектакль «Дама с камелиями», в котором Зинаида Райх исполнила главную роль — Маргариты Готье. Спектакль стал популярным в СССР. По его мотивам скульптор Наталья Данько на Ленинградском фарфоровом заводе создала статуэтку Зинаиды Райх. Постановку хвалили и иностранные критики. Однако этот успех не спас Театр Мейерхольда от закрытия.
В 1936 году в газете «Правда» появилась статья «Сумбур вместо музыки», в которой критиковали оперу Дмитрия Шостаковича «Леди Макбет Мценского уезда». Тогда впервые появилось слово "мейерхольдовщина". После выхода статьи Зинаида Райх написала Иосифу Сталину письмо, в котором попросила его о встрече. «Простите мою дерзость… Вас так бесконечно, бесконечно обманывают, скрывают и врут, что вы правильно обратились к массам сейчас. Для вас я сейчас тоже голос массы, и вы должны выслушать от меня и плохое, и хорошее. Вы уж сами разберетесь, что верно, а что неверно. В вашу чуткость я верю…. вы поняли Маяковского, вы поняли Чаплина, вы поймете и Мейерхольда».
На это письмо Сталин не ответил, а уже 7 января 1938 г. театр Мейерхольда закрыли. Его закрытие сказалось на здоровье Райх: она лечилась от депрессии. Несколько раз Мейерхольд пытался выехать с семьей за границу, но не получил разрешения от советского правительства.