Революционная Куба встречала Анастаса Ивановича как народного героя – он был первым советским руководителем, посетившим остров Свободы. Несмотря на плотный рабочий график, Микоян нашел время навестить Э. Хемингуэя, проживавшего в то время на Кубе, и побеседовал с ним о его произведениях.
Нередко Хрущев привлекал Микояна к разрешению идеологических вопросов. В частности, ему было поручено разобраться в деле академика А. М. Деборина, обвиненного в возрождении меньшевизма.
Во внутренней политике Микоян действовал в соответствии с указаниями Хрущева. Начало 1960-х гг. было в этом отношении непростым. Например, возвращение депортированных чеченцев и ингушей в родные места встретило жесткое противодействие со стороны поселившихся там ранее по распоряжению Сталина русских и украинцев. Микоян достойным образом успокоил возникший конфликт, грозивший перейти в массовые вооруженные столкновения на национальной почве. Следует вообще заметить, что там, где ему лично пре доставлялась свобода выбора средств, он предпочитал, скорее, мирное решение ситуации.
Тем большим диссонансом выглядит на этом фоне конфликт в Новочеркасске, возникший в результате плохого снабжения продовольствием. Одновременное повышение цен на товары первой необходимости накалило обстановку до предела. По существу мирная демонстрация рабочих была жестко ликвидирована с помощью армейских частей. По ряду сведений, более 100 человек погибли и получили ранения, еще больше было арестовано. Находившийся в Новочеркасске вместе с Ф. Р. Козловым и М. А. Сусловым Анастас Иванович фактически устранился от принятия ответственного решения. Вину за стрельбу по демонстрантам Микоян возлагал на Ф. Р. Козлова и М. А. Суслова, заявляя, что лично он считал возможным провести переговоры с представителями рабочих.
Будучи негласным посредником между Н. Хрущевым, Ф. Кастро и Д. Кеннеди во время развития Карибского кризиса, Микоян все силы отдавал работе. Он показал себя как талантливый дипломат и не только заслужил личное уважение лидеров Кубы и США, но и смог исправить сложившуюся щекотливую ситуацию. При этом ему пришлось пережить смерть жены Ашхен, которая прожила с ним почти 50 лет. На ее похоронах в Москве Микоян не смог присутствовать по служебным обстоятельствам, поэтому проводить ее в последний путь пришли сыновья и внуки, а также Артем – младший брат Анастаса Ивановича, генерал, разработчик сверхзвуковых истребителей. В то время Микоян находился в составе специальной делегации в США на переговорах с Д. Кеннеди. По стечению обстоятельств через год он будет в составе делегации на похоронах Кеннеди, убитого снайпером в Далласе.
После избрания Л. И. Брежнева на пост 2-го секретаря ЦК КПСС в 1964 г. Микоян занял должность председателя Президиума Верховного Совета и подписал Указ о смещении Н. С. Хрущева с поста Председателя Совета Министров СССР. Первым секретарем ЦК КПСС стал Л. И. Брежнев, а главой Советского правительства – А. Н. Косыгин.
Против антихрущевской коалиции Микоян возражать не стал. Однако на октябрьском Пленуме ЦК 1951 г. Анастас Иванович упоминал не только недостатки бывшего главы государства, но и его заслуги в разоблачении культа личности, во внешней и внутренней политике. Тем не менее уже в следующем году в связи с юбилеем Победы в Великой Отечественной войне имя Сталина стало упоминаться все чаще. Микоян, в целом соглашаясь с существующей практикой, указывал на то, что реабилитация «тирана и деспота», пусть даже и частичная, может вызвать народное возмущение и повредить престижу СССР в глазах мировой общественности.
Молодая часть сторонников Брежнева торопилась избавиться от «хрущевского наследия» в высших эшелонах власти. Самым подходящим поводом была бы отставка по возрасту. А. И. Микоян был ненамного старше остальных сторонников Брежнева, но не стал противоречить негласно утвержденному решению.
Для того чтобы «подсластить пилюлю», был устроен великолепный правительственный банкет. В торжественной обстановке Анастасу Ивановичу вручили 6-й орден Ленина. При этом он сохранил членство в Президиуме Верховного Совета СССР и статус депутата. За период с 1966 по 1971 г. Микоян дважды избирался в члены Центрального комитета КПСС. Тем не менее в состав Политбюро ему больше войти не удалось.
В последние годы жизни Микоян все меньше внимания уделял государственным делам. Анастас Иванович был похоронен на Новодевичьем кладбище, что можно считать признаком некоторой опалы. Его имя присвоено Московскому мясокомбинату (фирма «Микомс», затем – фирма «Микоян») и Институту табака и махорки.