На вечеринке в день рождения Галины Есенин познакомился с Софьей Андреевной Толстой-Сухотиной, внучкой Льва Толстого. В личной жизни снова появилась надежда на счастье. В середине июня 1925 г. Есенин женился на Софье Толстой и переехал к ней на квартиру в Померанцевом переулке (регистрация брака состоялась 18 сентября). Но уже с первых недель дела не ладились. Вскоре после женитьбы Есенин пишет Вержбицкому: "С новой семьей вряд ли что получится, слишком все здесь заполнено "великим старцем", его так много везде… что для живых людей места не остается. И это душит меня…" Друзья характеризовали Соню как женщину умную, образованную, немногословную, но своенравную, "сверх меры гордую" и требовавшую "беспрекословного согласия с ее мнением". Это никак не способствовало покою в семье, так как и у Есенина характер был неровный, вспыльчивый и болезненно самолюбивый. Его образ жизни также не вносил равновесия в семью. Часто бывали размолвки. Еще и до свадьбы вспыхивали ссоры. Но ссоры сменялись прощениями, и свадьба состоялась. Потом снова наступал разлад.
И все же в конце июля Сергей и Соня вместе уехали на Кавказ. Родные возлагали надежды на эту поездку, вспоминая, каким Сергей приехал с Кавказа весной: он выглядел помолодевшим, отдохнувшим и окрыленным. Много и плодотворно работал. Однако когда они вернулись в начале сентября, картина была обратная, поэт был потухшим, усталым и крайне раздражительным.
Что же его так угнетало? Вновь неудачная семейная жизнь? Или что-то случилось? Да, случилось: Есенина разыскивала милиция. И вот почему.
6 сентября 1925 г., когда Сергей с женой возвращался домой поездом Баку-Москва, произошел неприятный инцидент. Есенин направился в вагон-ресторан, но чекист-охранник, ссылаясь на приказ начальства, преградил ему путь. Есенин вскипел и надерзил ему. Этот спор услышал дипкурьер Альфред Мартынович Рога. Он узнал поэта и, увидев, что тот нетрезв, съязвил по его адресу, на что Есенин не замедлил ответить тем же. Возмущенный дипкурьер решил прибегнуть к помощи члена Моссовета, врача Юрия Левита, который ехал в том же вагоне. Рога предложил ему обследовать поэта на предмет его психического состояния. Врач направился в купе Есенина, но тот, нецензурно обругав его, не впустил к себе. Тогда, по приезде в Москву, А.Рога и Ю.Левит подали заявление в Народный комиссариат иностранных дел. Наркоминдел по их настоянию обратился в Московскую губернскую прокуратуру, которая передала «дело» судье Липкину. "Судебное колесо завертелось. Последовали допросы, угрозы… Не помогли даже влиятельные заступники". А заступником был Луначарский. Значит, кто-то более сильный мог отвергнуть его ходатайство и взять сторону судьи Липкина. По мнению В.Кузнецова, это был Троцкий. Тогда же, по возвращении, Есенин спешно, в 8 часов утра, отправился на квартиру к А.Изрядновой и сжег там большой пакет своих рукописей.
После допросов Есенина в Москве положение приняло серьезный оборот. Поэт жил в страхе. Надо было срочно искать выход. В это время психиатрическую клинику на Большой Пироговской возглавлял профессор П.Б. Ганнушкин, земляк и ценитель поэзии Есенина. Он любил Сергея и готов был помочь. В его больнице был впервые открыт невропсихиатрический санаторий. Родные поэта решили уговорить его лечь туда на излечение. Сергей упирался. Родственники стояли на своем. "Больных не судят", — убеждали они его и с огромным трудом добились своего: "Сергей согласился лечь в клинику лечиться, но запретил Соне приходить к нему", — пишет его сестра Шура. К облегчению родных, 26 ноября 1925 г. Есенин поступил в больницу. Перед этим он заходил к Миклашевской, сообщил о своем решении лечиться и просил навещать его. Но она ни разу не пришла: не знала о разладе с женой и "думала, там будет Толстая". В клинике Есенин начал работать, но сосредоточиться было трудно. Он сетовал на то, что двери палат всегда открыты настежь, в комнатах всю ночь не гасится свет. Лечение было рассчитано на два месяца, но Сергей планировал пробыть в клинике месяц. По свидетельству сестры, "здесь же он принял решение не возвращаться к Толстой и уехать из Москвы в Ленинград". Курс лечения продолжался, однако через три недели, 21 декабря, поэт самовольно ушел из клиники. Раньше его отпускали по делам, но он всегда возвращался. В этот день он не вернулся. Не пришел он и домой. Все с тревогой ожидали его, подозревая недоброе. Стало понятно, что в клинику он не вернется.
23 декабря 1925 г., под вечер, Шура и Василий, муж Кати, сидели у Сони, разговаривали. В 7 часов пришел Сергей. Он был расстроен и зол. Не здороваясь, метнулся в свою комнату, взял вещи и хлопнул дверью. Внизу его ждал извозчик. Сергей уехал в Ленинград.