Надежды на крах большевиков постепенно угасали, академия подверглась чистке и советизации. Шаг за шагом «старая русская культура» замещалась «новым варварством». Однако Вернадский и не пытался уехать за рубеж, хотя его приглашали сын (профессор кафедры истории Йельского университета) и дочь (врач-психиатр, вышедшая замуж за археолога Н. П. Толля), обосновавшиеся в США. Он продолжал научную работу, которая, согласно его взглядам, одна могла спасти Россию. Исследования ученого охватывали все более широкий круг проблем естествознания: история природных вод и значение тяжелой воды, роль живых организмов в геохимических процессах, синтез алюмосиликатов, геологическое время.
В 1934 г. Вернадские, в связи с переездом Академии наук из Ленинграда в Москву, поселились в столице. В июне 1940 г. Владимир Иванович получил из США, от сына Георгия, вырезку из газеты, где сообщалось о работах над «новой ядерной энергией». Письмо очень взволновало ученого. Еще два десятилетия назад он поднимал этот вопрос, но не получил на эти работы ни копейки. Владимир Иванович одним из немногих понял смысл происшедшего. И уже в июле он инициировал создание Комиссии по проблемам урана при Президиуме АН СССР (в нее вошли И. Курчатов, С. Вавилов, П. Капица, Д. Щербаков и др.) и фактически положил начало ядерному проекту в СССР.
С началом войны Вернадский с женой эвакуировался вместе с Академией наук в Боровое (Казахстан). Здесь в течение двух лет он работал над своим самым большим, обобщающим трудом «Химическое строение биосферы Земли и ее окружения». Замысел работы до сих пор поражает своим размахом. После смерти автора над этой рукописью работала А. Шаховская, а после ее смерти — К. Флоренский. С его предисловием и под его редакцией книга вышла в 1965 г.
Вернулся Владимир Иванович в Москву только в конце августа 1943 г. Здесь он занялся составлением хроники своей жизни, истории зарождения и развития своих идей и практических дел, словно сознательно готовясь к уходу из жизни. Но его еще ждало тяжкое личное испытание: 3 февраля 1944 г. внезапно скончалась Наталья Егоровна — его самый близкий друг и помощник.
Вернадский начинает работать над проектом института под Москвой, ведет борьбу с цензурой научных журналов, надеясь на большую свободу после войны. Ценного для страны специалиста власти не «обижают» и к 80-летию награждают Сталинской премией в 200 тысяч рублей, половину которой он сразу же передает на нужды обороны, и орденом Трудового Красного Знамени за выдающиеся заслуги в области науки и техники и за развитие геохимии и генетической минералогии.
Умер Владимир Иванович в Москве 6 января 1945 г. от кровоизлияния в мозг. В полном объеме работы ученого не публиковались вплоть до 1990-х гг. Но его фундаментальные труды и идеи не потеряли актуальности и практического значения и в наши дни. Из более чем 700 опубликованных сочинений 100 посвящено минералогии, 70 — биогеохимии, 50 — геохимии, 43 — истории наук, 37 — организационным вопросам, 29 — кристаллографии, 21 — радиогеологии, 14 — почвоведению, остальные — разным проблемам науки. Многие идеи Вернадского оказались пророческими, хотя не находили понимания у современников. Он предвидел глобальные экологические проблемы, о которых в начале XX в. никто не задумывался: «В геологической истории биосферы перед человеком открывается огромное будущее, если он поймет это и не будет употреблять свой разум и свой труд на самоистребление».
В. И. Вернадского справедливо называют Ломоносовым XX в. за редкую синтезирующую способность, всеохватность его творческого гения. Великий естествоиспытатель-мыслитель создал не только целый комплекс наук о Земле, но и оставил в наследство потомкам целостное видение мира и задач человека разумного, предсказав будущие пути его развития. Недаром говорили, что Вернадский в одном лице может представлять целую академию. Поэтому вполне справедливо и естественно выглядит взрыв посмертной славы гениального ученого. Его имя носят: кратер на обратной стороне Луны, пик в бассейне р. Подкаменная Тунгуска, гора на о. Парамушир (Курильские острова), подледные горы в Восточной Антарктиде, подводный вулкан в Атлантическом океане, минерал вернадит, диатомовая водоросль, рудник в районе озера Байкал, научно-исследовательское судно НАНУ, украинская научная станция в Антарктиде. АН России и НАН Украины ежегодно присуждаются премии им. Вернадского за выдающиеся научные работы в области минералогии, геохимии и космохимии. Академией наук России учреждена золотая медаль. В 2000 г. на всеукраинском шоу «Человек года» ученого за его огромные заслуги перед Украиной и Россией, перед мировой наукой и человечеством назвали «Человеком века». И это справедливо, ведь поставленную перед собой в молодости задачу «приносить самую активную пользу тем, кто его окружает» Владимир Иванович выполнил полностью.