Давайте ближе познакомимся с одним из Hox-генов на хромосоме 12. Ген C4 человека является аналогом гомеозисного гена dfdy дрозофилы, и у мухи он контролирует развитие ротовой части головы. «Текст» этого гена у человека подобен соответствующим генам в остальных трех из Hox-кластерах: A4, B4 и D4, — а у мыши этим генам соответствуют свои гены в четырех кластерах: a4, b4, c4 и d4. У эмбрионов мыши эти гены работают в клетках, из которых затем развивается шейный отдел: шейные позвонки и нервная трубка спинного мозга внутри их. Если с помощью направленной мутации разрушить один из этих генов, то один или несколько шейных позвонков окажутся измененными. Изменения в позвонках довольно специфичны. Все шейные позвонки в норме отличаются друг от друга. Измененный позвонок будет выглядеть так же, как предшествующий позвонок. Другими словами, гены Hox4 нужны для того, чтобы сделать последующий позвонок отличным от предыдущего. Если разрушить два гена Hox4, то половина позвонков окажутся измененными, если три — изменения затронут еще большее число позвонков. Получается, что четыре гена оказывают на развитие шейного отдела позвоночника кумулятивный эффект. В направлении от головы к копчику гены поочередно включаются в работу и дорабатывают базовый дизайн позвонка до той формы, которая требуется в данной части организма. Благодаря наличию четырех пар генов организм человека и мыши более надежно контролирует процесс развития, чем единственный Hox-кластер у дрозофилы.
Также стало понятно, почему у позвоночных число генов в Hox-кластере доходит до 13, а у дрозофилы их всего восемь. У позвоночных есть еще хвост — продолжение позвоночника над анальным отверстием— с множеством своих позвонков. У насекомых такого сложно организованного хвоста нет. Дополнительные гены в кластере Hox у человека и мыши, которых нет у дрозофилы, нужны для программирования позвонков хвоста или копчика. В ходе эволюции, когда наши обезьяньи предки лишились хвоста, произошло ингибирование соответствующих генов, которые работают у мыши.
Мы подошли к наиболее интригующему вопросу: почему у всех организмов гены в кластере Hox упорядочены строго определенным образом — первый ген для головы, а последний для хвоста? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет, но есть правдоподобные гипотезы. Первый ген в кластере не только включается в переднем отделе тела, но и первым из генов кластера включается в работу. Таким образом, к множеству генов, включаемых первым Hox-геном следует также отнести второй Hox-ген, и так по цепочке. Действительно, развитие эмбрионов всех организмов начинается с головы. Следовательно, гены в кластере Hox расположены в той последовательности, в которой они включаются в работу. Гены как бы передают эстафетную палочку друг другу. Если мы рассмотрим усложнение организма животных в ходе эволюции, то увидим, что эволюция шла в том же направлении: постепенно усложнялись конечности и задняя часть туловища, тогда как голова оставалась головой. Так что в последовательности Hox-генов отображается также эволюция видов, что соответствует известному утверждению Эрнста Геккеля (Ernst Haeckel): «онтогенез повторяет филогенез», т. е. эмбрион развивается в той последовательности, в какой происходило развитие и усложнение предковых форм этого вида[125].
Эрнст Геккель (1834–1919), немецкий зоолог, основоположник биологии индивидуального развития и экологии. Известен также своими расистскими взглядами, вдохновлявшими Гитлера во время написания Mein Kampf.
Онтогенез — развитие отдельной особи; филогенез — происхождение и эволюция вида.
Hox-гены лишь дают отмашку развитию эмбриона, установив для него оси развития от головы к хвосту и от спины к животу. За счет последовательного, растянутого во времени включения генов гомеозисного кластера каждый из них работает в своем сегменте тела. Теперь уже по сегментам каждый Hox-ген запускает каскад регулируемых им генов развития, многие из которых сами являются регуляторами других генов. Благодаря этому сегменты тела развиваются по своему индивидуальному плану и отличаются друг от друга. Так, одни сегменты превращаются в конечности, другие — в крылья. Полиморфизм органов и частей тела достигается не только за счет многообразия регуляторных генов, но и за счет того, что один и тот же сигнал по-разному интерпретируется в разных частях тела. Возьмем, например, уже знакомый нам декапентаплегальный (decapentaplegic) ген дрозофилы. Синтезируемый под его контролем регуляторный белок управляет как развитием лапок мухи, так и развитием крыльев. Этот ген, в свою очередь, запускается белком другого гена, называемого hedgehog (ежик). Работа этого белка состоит в том, что он взаимодействует с другим белком, блокирующим промоторную часть декапентаплегального гена, и заставляет его освободить промотор и разблокировать ген. Ген hedgehog относится к так называемым сегментно-полярным генам, т. е. он работает во всех сегментах тела, но только в их дистальных (краевых) частях. Если в эмбрионе мушки дрозофилы в сегменте, в котором образуются крылья, перенести частицу из края сегмента в среднюю часть, то у мухи вырастут «зеркальные» крылья с двумя сросшимися фронтальными половинками посредине и двумя задними опахалами по краям.
125
Duboule D. 1995. Vertebrate
Krumlauf R. 1995. Hox genes in vertebrate development.