Воодушевленные успехами коалиции, а также подстрекаемые византийскими эмиссарами, народы Центральной Европы и Балкан поднялись на борьбу с приверженцами ислама. С благословения папы был предпринят новый крестовый поход, в котором основным ядром на этот раз явились полки польского короля Янгелона Владислава III. Крестоносцы одержали ряд внушительных побед и не встречая сопротивления, вторглись в Болгарию. София вскоре пала, недолго удерживаемая турецким гарнизоном и войска союзников овладели большей частью Балкан.
Христианский мир ликовал. Казалось, ещё немного и власти мусульманских захватчиков в Европе придет конец. Но живучесть османского государства была беспредельной, и вместо уничтоженных армий турки быстро набирали новые, ещё более многочисленные.
Напуганный необычайным размахом освободительного движения, Мурад II за одно лето собрал огромную армию и двинул ее навстречу небольшому тридцатитысячному войску крестоносцев. Он не стремился к прямому сражению с ними. К чему лишний раз испытывать военное счастье? Не лучше ли заключить взаимовыгодный мир? Именно об этом говорили дипломатические миссии турок. И, чтобы, упаси Аллах, не уязвить самолюбия ни одного из предводителей, каждому из них, в самых изысканных выражениях, было предложено лично, от своего имени, скрепить подписями и печатями сделку.
Часть вождей крестоносцев купилась на эту старую как мир уловку. Феофан, несмотря на бесконечно рассылаемые предупреждения, не смог предотвратить неизбежное. Коалиция распалась: сербский князь Георгий Бранкович, в котором малодушие и соблазн перед щедрыми посулами турецких послов пересилили верность данному слову, отказался продлить договор о союзе, обещанный же венецианцами флот по неведомым причинам задержался с прибытием.
Поредевшее, ослабленное, раздираемое внутренними противоречиями крестоносное ополчение осталось один на один против армии Мурада. И вопреки всякой логике, первым начало против него военную кампанию. Воспользовавшись своим огромным численным преимуществом, в битве под Варной султан полностью уничтожил противника. В этом кровопролитнейшем сражении погибли почти все участники похода, включая самого Владислава III и находящегося при нём посланца папы — кардинала Джулиано Чезарини, вдохновителя и активнейшего организатора сопротивления.
Варненская катастрофа заставила содрогнуться мир. Антитурецкая коалиция полностью распалась; была сломлена вера народов в единство христианского мира. Во всех соборах торжественно служили молебны по душам павших храбрецов. Люди содрогались при одном упоминании об османах; казалось, кривой мусульманский меч уже завис над всей Европой. Всеобщей популярностью стали пользоваться гадалки и пророки; звездочеты упорно обшаривали ночной небосвод в поисках знамения; мистицизм и суеверия вознеслись до небывалого уровня, люди находились на грани массовой истерии. Правители европейских стран и княжеств пребывали в полном замешательстве — стремительный натиск турок опрокидывал все мечты о новом эффективном союзе. Папский двор замкнулся в угрюмом молчании.
Поражение христианского воинства не могло не пошатнуть положение Византии. Слишком долго она оставалась в стороне от непосредственных событий. Не в обычаях завоевателей всех времён и народов было пройти мимо лакомого куска, не отведав его. Император Иоанн VIII, сгорбленный годами и несчастьями, распростился с последней надеждой на помощь крестоносцев и послал гонцов к султану, стремясь задобрить его покорностью и богатыми дарами. Немало золота и драгоценностей вложил и Феофан, чтобы, воспользовавшись корыстолюбием придворных сановников, хоть на время отвести угрозу от империи.
Разгром крестоносцев под Варной не сломил лишь одного Константина, морейского князя из рода Палеологов. Человек незаурядной храбрости и силы духа, он не оставил попыток сплотить разрозненные греческие княжества в единое монолитное государство, которое могло противостоять Османской империи. Последующий по его замыслу военный союз Византии с вассальной Мореей мог задержать стремительно растущую мощь султаната и принудить его отказаться от новых завоеваний. Это не могло не стать известным турецкому владыке и месть последовала незамедлительно.
Пройдя Центральную Грецию, османская армия всей мощью обрушилась на длинную стену Истма, охраняющую перешеек Пеллопонесского полуострова. Прорвав оборонный пояс сразу в нескольких местах, турки открыли себе путь в Морею. Войска непокорного князя были разбиты, города и сёла превращены в развалины. Поставленный в безвыходное положение, Константин заключил мир с султаном и с трудом сохранил независимость своей страны, ежегодно выплачивая колоссальную дань.