Московское начальство отсиживалось в домах или имениях. Салтыков, например, находился в Марфине, что в 40 км от столицы. В городе хозяйничала полиция. По словам современника дворянина Болотова, она «занималась единым только выволакиванием крючьями из домов зачумленных и погибших от заразы, вываживанием их за город и зарыванием в большие ямы». Это дело полиция поручила «мортусам» — осужденным арестантам-колодникам, одетым в вощаное платье с дырами для глаз и рта. Они разъезжали по городу, врывались в дома москвичей и волокли мертвых в ямы, а больных без разбору — в карантины.
Москва в результате таких действии была отдана во власть страшного бедствия, ей грозило полное вымирание. В сентябре 1771 г. в городе умерло около 21500 человек, а всего в Москве и окрестностях за все время погибло от болезни около 200000 человек. Население Москвы, доведенное до отчаяния чумой, голодом, безработицей и произволом властей высказывало открытое возмущение. Появились призывы к выступлению.
Впоследствии во время сыска над участниками восстания последние говорили, что «повестки на бунт» они слышали задолго до выступления. В народе толковали, «что ежели будет тревога, чтоб бежали», «что когда будут бить в набат и выстрелит пушка, то чтоб всем бежать с оружием в Кремль к собору». Современник событий московский профессор богословия Алексеев говорил по этому поводу, что москвичи собирались по сигналу бежать на Красную площадь с каким-либо оружием — «с топорами, кольями, камнями, кистенями и другими орудиями».
Это «народное оказывание» накануне восстания говорит как будто об его предварительной подготовке. Но имена предводителей остались, к сожалению, неизвестными, да и сами эти известия о «повестках на бунт» довольно смутны. Они скорее говорят о стихийном назревании восстания, которого жаждали все жители Москвы. Их раздражение обратилось сначала на врачей, олицетворявших в глазах москвичей ненавистные карантины.
Поводом для открытого восстания послужил инцидент с «чудотворной иконой» Боголюбской богоматери у Варварских ворот Китай-города. По Москве распространился слух, что эта икона исцеляет от моровой болезни. Больные и здоровые вместе толпились с утра до ночи у иконы и, надеясь на исцеление, прикладывались к ней. Тут же висела кружка, которая наполнялась трудовыми грошами. Во избежание дальнейшего распространения заразы московский архиепископ Амвросий распорядился перенести икону в церковь Кира и Иоанна, а пожертвованные деньги опечатать и передать в Воспитательный дом.
В 8 часов вечера 15 сентября 1771 г. зазвучал набат по московским церквам, тысячи людей с дубинами, топорами, камнями и кольями сбежались к Варварским и Ильинским воротам. Собралось, по сообщению московского обер-полицмейстера Бахметьева, «до десяти тысяч, из которых большая половина с дубьем». Генерал-поручик П. Д. Еропкин доложил Екатерине II, что «в народе сем находились боярские люди, купцы, подьячие и фабричные».
Таким образом, движущими силами восстания явились дворовые, мелкий торгово-ремесленный и приказный люд, работные люди московских мануфактур. Это подтверждают и последующие события восстания, и произведенное после него следствие. Восставшие не дали опечатать собранные деньги и избили команду, посланную Амвросием. Затем они направились в Кремль к Чудову монастырю, где скрывался архиепископ, перепуганный насмерть. Восставшие кричали, что он грабит их последние гроши.
Амвросий в страхе уехал в Донской монастырь. Восставшие разгромили Чудов монастырь с находившимися в нем погребами; впоследствии награбленное ими в монастыре имущество по указаниям властей изымалось у арестованных москвичей. Власти и полиция растерялись и бездействовали, поскольку были полностью парализованы неожиданным и грозным «бунтом».
На следующий день, 16 сентября, еще более многолюдные потоки восставших затопили московские улицы. Часть из них прошла к Донскому монастырю. Здесь на хорах собора нашли Амвросия, вытащили его за монастырские стены и убили. Другие в это время громили карантинные дома. По донесению Салтыкова Екатерине, «разбили они два карантинных дома, распустя со держанных в тех, из коих первый Данилов монастырь, а другой — дом за Серпуховскими воротами, грозясь убить его, генерал-поручика, полковника князя Мануйлова, доктора Ягельского и всех по комиссии его заразительной болезни обретающихся за вывод больных в госпиталь и вывод здоровых в карантин».
Часть повстанцев направилась к домам московских аристократов. В доме советника А. Голицына на Тверской улице выбили стекла. Дворяне, оставшиеся в Москве, гасили свечи в домах, «будто никого и дома нет». Другие покидали свои дома, скитались, спасая свои жизни, по чужим углам. Ворота многих мануфактур были заперты, но рабочие небольшими группами с помощью разных хитростей и уловок выбирались из помещений и присоединялись к восставшим. Так поступили многие рабочие Суконного двора и других мануфактур.