В ходе осады происходили частые стычки, причем инициатива в боевых действиях принадлежала повстанцам. Пугачев стремился овладеть Оренбургом до прихода подкреплений, которые уже направлялись к нему из центра страны, из крепостей и городов Верхне-Яицкой дистанции и Симбирской губернии. Они приближались к крепости, чтобы взять ее, нападали на высылаемых из нее фуражиров, сжимали кольцо блокады. Со всех сторон в лагерь повстанцев, располагавшийся между Бердской слободой (здесь находился Пугачев со своим штабом) и Маяцкой горой, шли новые отряды повстанцев — русские крестьяне и работные люди, башкиры и татары, калмыки и казахи. С уральских заводов везли пушки и припасы к ним. 6 ноября Пугачев и его ближайшие сподвижники создают Военную коллегию — высший орган управления военными и гражданскими делами на территории, охваченной Крестьянской войной.
С самого начала осады Пугачев рассылает во все стороны указы и манифесты, которые встречают отклик у простонародья Приволжья и Прикамья, Приуралья и Зауралья. Большие размеры приняла борьба в Башкирии.
14 октября правительство в Петербурге получило известия об «оренбургских замешательствах». Слухи о восстании быстро распространяются по стране. Публично иронизируя по поводу «глупой казацкой истории» и «маркиза Пугачева», императрица принимает тем не менее спешные и серьезные меры. Усиливаются меры охраны — правящие круги боятся, что движение перекинется на Волгу и Дон. Со всех сторон стягивают воинские части и направляют их к Оренбургу; в их числе — генерал-майор Фрейман, прославившийся карательными подвигами при подавлении Яицкого восстания 1772 г. Секретным именным указом от 14 октября Екатерина II назначает главнокомандующим всеми силами, которые посылают против Пугачева, генерал-майора В А Кара, бывшего командира Петербургского легиона.
При подходе к Оренбургу с северо-запада Кар имел реально около 1500 чел., к нему должен был присоединиться башкирский отряд Салавата Юлаева в 1000–1200 чел. Пугачев выслал против Кара часть своих сил до 1000 казаков и 1500 башкир. По пути к Юзеевкс у дер. Биккуловой они встретили полутысячный отряд авзяно-петровских работных людей А.Т. Соколова-Хлолуши, который выделил им в помощь 300 человек и 6 орудии.
Бой двух войск продолжался три дня (7–9 ноября). В ходе сражения повстанцы хорошо использовали свое превосходство в артиллерии, стремительно ходила в атаки их конница. Войско Кара было разгромлено, часть солдат перешла па сторону повстанцев. Полностью перешел к Пугачеву башкирский отряд Салавата Юлаева. Царский командующий бежал, преследуемый восставшими. Он потерял 123 человека. В донесении в Петербург генерал вынужден был отдать должное храбрости и находчивости повстанцев: «Сии злодеи ничего не рискуют, а, чиня всякие пакости и смертные убийства, как ветер по степи рассеиваются, артиллериею своею чрезвычайно вредят; отбивать же ее атакою пехоты также трудно да почти нельзя, потому что они всегда стреляют из нея, имея для отводу готовых лошадей; и как скоро приближаться пехота станет, то они, отвезя ее лошадьми далее да другую гору, и опять стрелять начинают, что весьма проворно делают и стреляют не так, как бы от мужиков ожидать должно было».
Разгром карательных отрядов около Оренбурга, широкое распространение восстания на новые местности, нежелание народных низов подчиняться властям, их стремление присоединиться к Пугачеву — все это вызвало панику среди российских дворян и сильное беспокойство правящих деятелей. Они поняли, что положение таково, что против «бунтовщиков» и «злодея» Пугачева необходимо посылать армии, как против иностранных «неприятелей».
Борьбу башкирского народа возглавил Салават Юлаев. Салават говорил, что будет беспощаден с теми, кто обидит бедного, угнетенного; напротив, «ежели кто помещика убьет до смерти и дом его разорит, тому дано будет жалованье 100 руб., а кто 10 дворянских домов разорит, тому 1000 руб. и чин генеральный».
В Зауральской Башкирии главные события развернулись у Челябинска — центра Исетской провинции. Шедший сюда по И. Н. Грязнов собрал отряд из башкир и казаков. 8 января Грязнов со своими силами подошел к Челябинску и окружил его со всех сторон. К этому времени вся Исетская провинция была охвачена восстанием, заводские крестьяне массами присоединялись к повстанцам Грязнова. Предводитель, которого Пугачев произвел в полковники, обратился к жителям города с несколькими воззваниями. В них содержится своего рода обоснование действий повстанцев с точки зрения христианской справедливости. По мысли одного из этих воззваний, Иисус Христос желает освободить «Россию от ига работы», т. е. рабства, которым страна «во изнурение приведена». Виновником этого объявляется дворянство; оно «обладает крестьянами», которых «оне не только за работника, но хулю почитали полян (собак, псов) своих, с которыми гоняли за зайцами». Далее говорится о заводчиках («компанейщиках»), «которые завели премножество заводов и так крестьян работою утрудили, что и в сылках тово никогда по бывало, да и нет». Именно дворяне изгнали с престола «премногощедрого отца отечества великого государя Петра Федоровича за то, что он соизволил при вступлении своем на престол о крестьянах указать, чтоб у дворян их не было во владении». Одиннадцать лет скрывался и странствовал «отец наш», «а мы, бедные, оставались сиротами». Теперь же мы стараемся «возвести» его, но «дворянство и еще вымысел зделало назвать так дерзко бродягою, донским казаком Пугачовым».