Болезнь царя Федора Алексеевича сблизила Голицына с его сестрой царевной Софьей – дочерью царя Алексея Михайловича от первого брака. Она еще в годы правления брата обратила внимание на Василия как на человека, способного возглавить ее дворцовую партию. Вскоре к ним примкнул придворный поэт и монах-библиограф, священник из Малороссии Сильвестр Медведев и князь Иван Андреевич Хованский, возглавлявший Стрелецкий приказ. Эти люди и образовали группу единомышленников вокруг Софьи Алексеевны, однако, по словам историка Валишевского, «ближе всех к Софье стоял Голицын – она любила его», в то время как «Медведев воспламенял группу, заражал ее членов своей страстностью и жаждой борьбы», Хованский же «предоставил ей необходимую для ее замыслов вооруженную силу – волнующийся стрелецкий полк». Таким образом, Софья, которая, по мнению того же Валишевского, «любила и искала власти», толкнула Голицына «на путь, ведущий к власти, которую хотела разделить с ним». К слову, Василий Васильевич – образованнейший для своего времени человек, свободно владеющий основными европейскими языками, разбирающийся в музыке, увлекающийся искусством и культурой, аристократичный – был весьма хорош собою и обладал, по отзывам современников, пронзительным, чуть хитроватым взглядом, придававшим ему «большую оригинальность». Доподлинно неизвестно, была ли взаимной приязнь между царской дочерью и красавцем боярином. Злые языки утверждали, что Василий Васильевич сошелся с царевной только ради выгоды. Хотя, возможно, и Голицыным руководил не один лишь расчет. Общеизвестно, что Софья красотой не отличалась, однако не была она и угрюмой, толстой, непривлекательной бабой, какой предстает на знаменитой картине Репина. Судя по запискам современников, царевна привлекала обаянием молодости (тогда ей шел двадцать пятый год, а Голицын уже приближался к сорокалетнему рубежу), обладала пылким темпераментом и острым умом. Осталось неизвестным, были ли у Василия Голицына и царицы Софьи общие дети, при этом некоторые исследователи уверяют, что детей они имели, но их существование держалось в строжайшем секрете.
После шести лет правления, в апреле 1682 года, умер царь Федор Алексеевич. Вокруг Софьи объединились придворные, занявшие сторону Милославских, родственников ее матери. Им в противовес сформировалась группа сторонников Нарышкиных – родственников второй супруги царя Алексея Михайловича и матери Петра. Они и провозгласили новым царем маленького Петра в обход его старшего брата Ивана, который с рождения был болезненным и, как следствие, считался неспособным к правлению. Фактически вся полнота власти перешла к клану Нарышкиных. Однако торжествовали они недолго. В середине мая 1682 года в Москве произошел стрелецкий бунт. Сторонники Милославских использовали недовольство стрельцов, направив их ярость на своих политических противников. Многие Нарышкины, а также их сторонники были убиты стрельцами, и хозяевами положения сделались Милославские. Первым царем был объявлен шестнадцатилетний царевич Иван, вторым – Петр. Фактической же правительницей, по причине малолетства братьев, сделалась Софья Алексеевна. Регентство царевны (длилось с 1682 по 1689 г.), в котором Василий Васильевич Голицын занимал ведущее положение, осталось ярким явлением в истории России. Князь Куракин, свояк и шурин Петра I (а следовательно, противник царевны), оставил в своих дневниках интересный отзыв: «Правление Софьи Алексеевны началось с всякою прилежностью и правосудием всем и ко удовольству народному… Во время правления ее все государство пришло в цвет великого богатства, умножились всякие ремесла и коммерция, и науки почали быть восставлять греческого и латинского языку…»
Сам Голицын, будучи политиком весьма осторожным, не принимал никакого участия в дворцовых интригах. Однако уже к концу 1682 года в руках его сосредоточилась практически вся государственная власть. Боярин Голицын получил почетное наименование наместника новгородского, был пожалован в ближние бояре, возглавил Рейтарский, Владимирский судный, Пушкарский, Малороссийский, Смоленский, Новгородский, Устюжский приказы, заведовал сношениями с иностранными державами. А в 1683 году он был пожалован «Царственныя большия печати и государственных великих посольских дел оберегателем» – равнозначный титулу канцлера титул, который до него носили лишь Ордин-Нащокин и Матвеев (именно канцлером называли потом Голицына иностранцы). По всем делам Софья советовалась в первую очередь с ним, а у князя появились возможности осуществить многие из своих задумок. В документах сохранилась запись: «И тогда ж царевна София Алексеевна князя Василия Васильевича Голицына дворовым воеводою назначила и учинила первым министром и судьею Посольского приказу… И почал быть первым министром и фаворитом и был персоной изрядной, ума великого и любим от всех».