Мыши с ob-мутацией — яркий пример тому. У них особенности пищевого поведения определяются присутствием всего лишь одного гена. Но и не имеющие мутаций грызуны давали повод думать, что вести поиски следует на уровне микробиологии. Почему некоторые породы обычных крыс активно толстеют при переводе на высококалорийную диету типа фастфуда, а другие при идентичном питании ничуть не прибавляют весе? Едва ли тут разумно было бы рассуждать об «оральной фиксации» толстушек или о влиянии на их поведение образа чересчур властной матери. Исследования все определеннее указывали на роль генетических факторов в развитии ожирения у грызунов, подтверждая, пусть пока и косвенно, существование аналогичной зависимости у человека. Исследования же усыновленных детей привели к еще более неоспоримым выводам о значимости генетики в развитии ожирения у людей.
У однояйцовых близнецов индексы массы тела (ИМТ) стремятся к полной идентичности, они ближе, чем у близнецов разнояйцовых или же сиблингов (потомства одних родителей, родных братьев и сестер). Картина не меняется даже в том случае, если однояйцовые близнецы вскоре после рождения разъединяются и воспитываются вдалеке друг от друга, в разных семьях. Их ИМТ обычно точно коррелирует с индексом массы тела не приемных, а биологических родителей. Значит, вес человека и, следовательно, склонность к худобе или ожирению зависит не от воспитания, не от привычки, а от врожденных, наследуемых особенностей. Не от психологии, а от генетики.
Когда Лейбл в конце 1970-х гг. приступил к работе в лаборатории Хирша, все это было уже известно. Но не существовало ни одного явного, фактического доказательства предполагаемой связи между генетическими факторами и развитием ожирения у людей, ибо необходимых молекулярных методов для ее обнаружения еще не разработали. Пока же, тесно, но неофициально сотрудничая с Дугом Колеманом, который часто посещал лабораторию Хирша, наведываясь в Нью-Йорк из Бар-Харбора, Лейбл приступил к кропотливым поискам неуловимого фактора насыщения в жировой ткани грызунов.
С ob-мышами он уже сталкивался во время учебы в Бостоне, а первое знакомство с органической химией состоялось за несколько десятилетий до того, в отцовской химчистке, где юный Лейбл работал в дни летних каникул. «Экстракция[23] химическим растворителем при биохимическом изучении жировой ткани до мелочей напоминает сухую чистку одежды», — смеется он.
Лейбл вслед за Колеманом предположил, что эффективность сигнала о насыщении тесно связана с глицерином, входящим в состав молекул триглицеридов. Его содержание в сыворотке крови коррелирует с количеством жировых клеток. Ученые рассуждали так: организм реагирует на повышение концентрации глицерина отказом от приема пищи. Чтобы проверить это не противоречащее здравому смыслу соображение, Лейбл ввел мышам глицерин. Грызуны на какое-то время действительно потеряли аппетит. Однако примерно через неделю он вернулся в норму. Повторенный на людях, эксперимент не принес вовсе никакого результата. Стало ясно, что глицерин не дает ключа к разгадке.
Несколько лет Лейбл продолжал опыты, оттачивал свое исследовательское мастерство. Реальность была такова: ни он, ни Колеман, ни кто-либо другой на всем белом свете не мог ответить на вопрос, что же представляет собой фактор насыщения, не говоря уже о том, чем он продуцируется. Существует некий сигнал. Неспособность принять таковой или его отсутствие вызывают у ob- и db-мышей неконтролируемое поглощение пищи — вот и все. Рабочая гипотеза предполагала, что организм мыши с мутацией в ob-гене не способен нормально вырабатывать белок, сигнализирующий о насыщении, а организм db-грызунов такой белок производит, но по каким-то причинам не способен воспринимать поступающий от него сигнал. Ученые сошлись во мнении, что лучший способ обнаружить ob-белок — сосредоточиться на изучении продуцирующего его ob-гена, мутации, которая впервые навела Колемана на мысль о наличии фактора насыщения, не дававшую ему покоя.
«Мне представлялось, что единственный способ выбраться из затягивающей феноменологической трясины, в которую превратилась проблема ожирения, — рассказывает Лейбл, — это опереться на специфический механизм, контролирующий массу тела. Другими словами, клонировать ob-ген, основываясь на его локализации в геноме».
Тем временем Джефф Фридман овладевал новейшими методами молекулярной биологии, усердно трудясь в небольшом закутке прекрасно оборудованной лаборатории Дарнелла. К своим тридцати с небольшим Джеффри стал ассистентом профессора и вел холостяцкое существование в общежитии Университета Рокфеллера. Весной 1986 г. Лейбл, по его словам, обратился к Фридману с предложением клонировать ob-ген. Джеффу помнится иначе: ему кажется, что он сам пришел к Лейблу с этой идеей сразу после того, как разработал собственную уникальную стратегию клонирования ob-гена и начал планировать ее реализацию. Годы затуманивают память. Кто знает, удастся ли когда-нибудь разрешить возникшее противоречие к взаимному удовольствию? Но несомненно, сотрудничество не было случайным: Лейбл понимал физиологию ожирения на клеточном уровне, Фридман владел тонкими инструментами молекулярной биологии.