Завоеванию империи инков - более централизованной, чем империя ацтеков, - также способствовало превращение тех, кто был исключен из-под власти инков, в союзников коренного населения. Внезапность, хитрость, мобильность и смелость позволили европейским захватчикам и их союзникам убить инку (императора), осквернить символы его власти и захватить огромное количество золота и серебра. Покорение общества инков в целом было гораздо более длительным процессом.
Если демографический коллапс не был причиной поражения ацтеков или инков, то он был его следствием. Более мобильные испанцы обладали более широким спектром иммунитета, чем коренные народы Америки. По некоторым оценкам, за полвека после завоевания население Мексики сократилось с 25 до 2,65 миллиона человек, а Перу - с 9 до 1,3 миллиона, но другие утверждают, что исходные цифры гипотетичны, а влияние болезней не так легко измерить. То, что за завоеванием последовали большие страдания, не оспаривается.
Завоеватели стремились уничтожить верхушку общества ацтеков и инков и эксплуатировать людей снизу, но в середине им нужно было быть осторожными. Централизация государств ацтеков и инков была преимуществом для завоевателей: в руки испанцев попало население, уже знакомое с иерархическими отношениями. Для сбора дани - огромного бремени для сокращающегося населения - и сбора рабочей силы, особенно для золотых и серебряных рудников, требовались посредники из числа коренного населения. Мужчины, выступавшие в роли посредников между правителями инков и местными общинами, часто играли аналогичную роль для испанцев в качестве касиков, которые брали свою долю дани, но часто пытались умерить поборы со своего народа. В конечном итоге индейские общины в Андах были обязаны в соответствии с системой мита отправлять мужчин на тяжелые работы в серебряные рудники: каждый год туда отправлялся один из семи взрослых мужчин. Приспособив родовую иерархию инков к колониальной власти "сверху вниз", испанцы мало что сделали для выполнения роли инков в перераспределении богатства среди своего народа.
Некоторые инкские короли некоторое время сотрудничали с испанцами, но их раздражало испанское высокомерие и осквернение священных символов. В 1536-37 годах Манко Инка смог мобилизовать против испанцев до пятидесяти тысяч человек и осадить древнюю столицу, но потерпел поражение, поскольку часть его союзников дезертировала. Восстания и заговоры продолжались до 1570-х годов.
Захватчики-мужчины, начиная с Мексики и войск Кортеса, в значительной степени вступали в браки - или, по крайней мере, размножались - с дочерьми представителей местной элиты, что положило начало процессу метисажа (смешения). Знаменитый летописец империи инков и испанских завоеваний Гарсиласо де ла Вега был сыном конкистадора и принцессы инков; он с гордостью заявлял о своем метисном происхождении. Но колонизированное общество было расчлененным. Элита, сосредоточенная в центрах государственной власти, существовала рядом с коренными общинами, которые воспринимали колонизацию в основном как труд и дань, которых от них требовали. Эти группы были в основном неассимилированы и обнищали. Другой вид смешанного населения образовали люди, вытесненные из своих социальных позиций войнами, болезнями и эксплуатацией. Африканские рабы были отдельной группой, но испанские поселенцы вступали в союзы со многими африканцами, будь то путем брака, изнасилования или чего-то промежуточного, что приводило к другим смесям. Испанские власти и церковь пытались создать административную структуру, Републику индейцев, чтобы отделить индейцев от поселенцев, но в действительности социальные категории были раздроблены и пересекались.
Низменные, менее оседлые народы Центральной и Южной Америки было в некотором смысле труднее завоевать, чем горные районы инков. Набеговые отряды, торговцы , миссионеры и захватчики земель были агентами медленных и неравномерных преобразований от современного Чили до Калифорнии. Сопротивление и восстания были частым явлением. Когда у индейцев появились лошади, они смогли эффективнее сопротивляться. Они также могли использовать испанские культурные ресурсы - например, обращаться в суд по поводу злоупотреблений - для своей защиты. В некоторых местах, например, на юге Чили, захватчики не смогли навязать свою волю в 1590-х годах. В других местах испанские лидеры научились снижать требования к дани и рабочей силе, оставлять общинам значительную автономию и продолжать искать посредников, которые могли бы с ними сотрудничать. Испанцам пришлось приспосабливаться к низкой плотности населения, которую они помогли создать.