Ученик Диодора, Феодор, епископ Мопсуетский (ум. 429 г.), развил эту мысль еще полнее. Он резко отличал в Иисусе Христе человеческую личность от Божественной. Существенное соединение Бога-Слова с человеком Иисусом в одно лицо, по его понятию, было бы ограничением Божества, потому оно и невозможно. Между ними возможно только внешнее единение, соприкосновение одного с другим. Это соприкосновение Феодор раскрывал таким образом: человек Иисус родился от Марии, как и все люди естественно, со всеми человеческими страстями и недостатками. Бог-Слово, предвидя, что Он выдержит борьбу со всеми страстями и над ними восторжествует, захотел через Него спасти человеческий род, и для этого, еще с момента зачатия Его, соединился с Ним Своей благодатью. Благодать Бога-Слова, почившая на человеке Иисусе, освящала и укрепляла Его силы и по Его рождении, так что Он, вступив в жизнь, начал борьбу со страстями тела и души, уничтожил грех во плоти и истребил его похоти. За такую добродетельную жизнь человек-Иисус удостоен быть усыновлен от Бога: именно со времени крещения Он признан был Сыном Божиим. Когда затем Иисус победил все дьявольские искушения в пустыне и достиг жизни совершеннейшей, Бог-Слово излил на Него дары Св. Духа в несравненно высшей степени, чем на пророков, апостолов и святых, например, он сообщил Ему высшее ведение. Наконец, во время страданий человек-Иисус выдержал последнюю борьбу с человеческими немощами и был удостоен за это божественного ведения и божественной святости. Теперь, Бог-Слово соединился с человеком-Иисусом теснейшим образом; между ними установилось единство действий, и человек-Иисус сделался орудием Бога-Слова в деле спасения людей.
Таким образом, у Феодора Мопсуетского Бог-Слово и человек-Иисус совершенно отдельные и самостоятельные личности. Поэтому, он никак не допускал употребления выражений, относящихся к человеку-Иисусу, в приложении к Богу-Слову. Например, по его мнению, нельзя говорить: Бог родился, Богородица, потому что не Бог родился от Марии, а человек, или: Бог страдал, Бог распят, потому что опять страдал человек-Иисус. Это учение полностью еретическое. Последние его выводы - это отрицание таинства воплощения Бога-Слова, искупления рода человеческого страданиями и смертью Господа Иисуса Христа, так как страдания и смерть обыкновенного человека не могут иметь спасительного значения для всего рода человеческого, и, в конце концов, отрицание всего христианства.
Пока учение Диодора и Феодора распространялось только как частное мнение в кружке людей, занимавшихся богословскими вопросами, оно не встречало опровержений и осуждений со стороны Церкви. Но когда архиепископ Константинопольский Несторий затеял сделать его общецерковным учением, Церковь выступила против него как ереси и торжественно осудила. Несторий был учеником Феодора Мопсуетского и воспитанником Антиохийского училища. Он возглавил борьбу с Церковью и дал свое имя этому еретическому учению. Еще будучи в Антиохии иеромонахом, он славился красноречием и строгостью жизни. В 428 году император Феодосий II младший сделал его Константинопольским архиепископом. Несторий привез из Антиохии пресвитера Анастасия, который сказал в церкви несколько проповедей в духе учения Ф. Мопсуетского, что Деву Марию следует называть не Богородицей, а человекородицей. Подобное учение было новостью, так как в Константинопольской, Александрийской и других церквах сохранялось древнее православное учение о соединении в Лице Господа Иисуса Христа двух естеств. На это соединение смотрели, как на существенное соединение в одно Богочеловеческое Лицо, и не допускалось в Нем, как едином лице, разделения Божества от человечества. Отсюда в общественном наименовании Пресвятой Девы Марии было Богородица. Эти проповеди Анастасия взволновали весь клир, монахов и народ. Несторий для прекращения волнений стал сам проповедовать и отвергать название Богородица, по его мнению, непримиримое с разумом и христианством, но и не допускал названия человекородица, а назвал Пресвятую Деву Христородицей. После этого объяснения волнения в Константинополе не утихали. Нестория стали обвинять в ереси Павла Самосатского, так как было понятно, что речь идет не только о названии Девы Марии Богородицей, а о Лице Иисуса Христа. Несторий стал преследовать своих противников и даже осудил их на Константинопольском соборе (429 г.), но тем только увеличил число своих врагов, которых и без того было много по случаю предпринятого им исправления нравов клира. Скоро слух об этих спорах проник и в другие церкви и здесь начались рассуждения.
В Антиохии и Сирии очень многие приняли сторону Нестория, по преимуществу лица, вышедшие из Антиохийского училища. Но в Александрии и Риме учение Нестория встретило сильное противодействие. Александрийским епископом в то время был св. Кирилл (с 412 г.), человек богословски образованный и ревностный защитник православия. Прежде всего, в пасхальном послании он изложил, как вредно для христианства учение Нестория. Это на Нестория не подействовало, и он продолжал в письмах к Кириллу отстаивать правильность своего учения. Тогда Кирилл особым посланием известил императора Феодосия II, его супругу Евдоксию и сестру Пульхерию об учении Нестория. Затем он сообщил об этой ереси папе Целестину. Несторий тоже писал в Рим. Папа Целестин созвал в Риме собор (430), осудил на нем учение Нестория и потребовал от него, под угрозой отлучения и низложения, отказаться от своих мыслей в течение 10 дней. Заключение собора было отправлено Несторию и восточным епископам через Кирилла, которому папа передал свой голос. Кирилл уведомил Нестория и епископов о постановлениях Римского собора, и особенно убеждал Иоанна, архиепископа Антиохийского, отстаивать православие. В случае принятия ими стороны Нестория, они дадут повод к разрыву с церквами Александрийской и Римской, которые уже высказались против Нестория. Иоанн, сочувствовавший образу мыслей Нестория, ввиду предупреждения Кирилла, написал Несторию дружеское письмо, в котором убеждал его употреблять выражения о Пресвятой Деве Марии, принятые древними отцами. Между тем, Кирилл на соборе в Александрии (430 г.), осудил учение Нестория и издал против него 12 анафематизмов, в которых доказывал нераздельное соединение в Лице Господа Иисуса Христа двух естеств. Эти анафематизмы Кирилл препроводил Несторию со своим посланием. Несторий, со своей стороны, ответил 12 анафематизмами, в которых осуждал тех, кто приписывают страдания Божеству и проч. Они были направлены против Кирилла, хотя к последнему они не приложимы. Сирийские епископы, получив анафематизмы Кирилла, тоже восстали против них. У них была точка зрения идей Феодора Мопсуетского. Блаженный Феодорит, ученый епископ Кирский, написал на них опровержение. Для прекращения такого раздора между предстоятелями знаменитых церквей и утверждения православного учения, имп. Феодосий II решился созвать вселенский собор. Несторий, чью сторону в то время занимал Феодосий, сам просил созыва вселенского собора, находясь в убеждении, что его учение, как правильное, восторжествует.