Противники Франции признали наследником графа Павии. Серьезный и строгий, Франческо был полной противоположностью своего брата. У него было слабое здоровье. Судя по его описанию 1517 года, он был хорошо образован, умен и энергичен. Массимилиано видел в нем своего соперника. Прато рассказывает о том, что однажды герцог, увидев Франческо, задумчиво склонившегося у окна, внезапно крикнул ему: «Синьор, я знаю, что вы метите в герцоги Милана; но выбросите эту мысль из своей головы, ибо я покончу с вами, даю вам слово дворянина».
Смена власти произошла в 1521 году. Карл V теперь стал императором, и новый Папа Лев X понимал, что он может оказаться более ценным союзником, чем король Франции. Война между ними была неизбежна. Карл решил, что будет легче контролировать Милан через герцога со столь известным именем, как Сфорца, чем напрямую управлять этим герцогством. Папа Римский и император снабдили Франческо деньгами для сбора армии. Тогда Лотрек предпринял рейд на Реджо, где командовал историк Франческо Гвиччардини, но был отброшен назад папскими войсками. Приблизительно в то же время взорвалась башня Филарета над главными воротами миланского замка, в которой хранилось некоторое количество пороха. При взрыве погибло около трехсот французов, площадь была покрыта руинами. В этом увидели некое предзнаменование, ибо взрыв произошел в канун дня Св. Петра, что было особо отмечено римским понтификом. Швейцарцы, состоявшие на службе у Лотрека, покинули его, как только возникла задержка с выплатой их жалованья, тогда как их соотечественники, оказавшиеся на стороне Лиги, оставались лояльными в немалой степени благодаря усилиям неутомимого Шиннера. Лотрек занимал позиции у реки Адда, но Джованни Медичи (Джованни делле Бандо Нере, сын Катарины Сфорца) смело форсировал ее во главе своего отряда и вынудил того отступить, в результате чего с французским правлением в Ломбардии было покончено. По сообщению Гвиччардини, союзники не могли понять, каким образом ими настолько легко была достигнута столь полная победа.
Затем Франческо продолжил наступление в направлении Бреннера, Вероны и Мантуи. Миланцы высоко оценили его способности, и когда четвертого апреля 1421 года он вошел в Милан, его приветствовали с неописуемым восторгом, ибо, свидетельствует Гвиччардини, «в глазах людей он был воскрешением памяти о том счастье, которым народ наслаждался при его отце и при других герцогах Сфорца». Никогда прежде не бывало такого триумфа, говорит историк Грумелло, присутствовавший при этом событии. Казалось, весь мир рухнет от звона колоколов и пушечных залпов. Дворяне, купцы и обычные горожане соперничали друг с другом, жертвуя украшения, деньги и другие ценности для выплаты армии; и (чудо из чудес!) все пожертвования были тщательно записаны, и впоследствии этот долг был оплачен новым герцогом.
Неменьший энтузиазм был проявлен, когда Лотрек, вновь собравший своих швейцарцев, начал наступление из Монца. Миланское войско численностью 6000 человек рвалось в бой. Все были воодушевлены проповедью фра Андреа Барбато, призывавшего подданных Милана не пощадить свои жизни ради изгнания чужеземца. Они заняли оборону в укрепленном стенами и рвами поместье под названием Бикокка. Лотрек попытался убедить швейцарцев воздержаться от нападения, поскольку рвы были слишком глубоки для успешного штурма, но они упорствовали с обычной для них самоуверенностью. С дерзкой отвагой они продолжали атаковать снова и снова, но против удачно расставленной артиллерии все их попытки были бесполезны; кроме того, они несли тяжелые потери от огня испанской пехоты. Им пришлось отказаться от своих планов. Испанцы и миланцы были слишком благоразумны, чтобы преследовать врагов на открытой местности, и те смогли беспрепятственно вернуться домой за Альпы. Все герцогство, за исключением замка Милана, оказалось в руках испанцев. Когда в 1523 году замок был сдан, его занял Франческо.
В августе 1523 года герцог возвращался в Милан из Монца. Дорога была пыльной, поэтому, приказав своим телохранителям держаться поодаль, он ехал вместе с одним из своих камергеров Бонифацио Висконти, которого считал своим близким другом. Однако у самого Висконти было много поводов затаить него обиду, и на одной из дорожных развилок он выхватил кинжал и попытался поразить его в голову. Удар пришелся в плечо только благодаря беспокойному норову лошади герцога. Рана оказалась весьма легкой, и Франческо был встречен в Милане бурными овациями. Позднее возникли подозрения, что кинжал Висконти был отравлен, что и обусловило последующую болезнь герцога, но едва ли есть веские основания для такого предположения.