В 1524 году французы предприняли очередную безуспешную попытку завоевать герцогство, но после себя они оставили еще большее бедствие. На глазах у своего герцога миланцы стремительным штурмом захватили Аббиатеграссо, но именно оттуда они принесли чуму, унесшую около 80 000 человек. Пораженный эпидемией город был не в силах сопротивляться Франциску I, когда тот появился у его стен во главе своей новой армии весной 1525 года. Посоветовав жителям Милана избегать бессмысленных провокаций против французов, Франциск направился к Кремоне, где находился испанский главнокомандующий Лану, вице-король Неаполя. Французы вели себя как обычно, несмотря на строгие приказы короля, запрещавшие им притеснять население Милана.
Антонио де Лейва с наиболее боеспособными войсками находился в осажденной французами Павии. Испанцы пользовались полной поддержкой местного населения, даже женщины были готовы на любые жертвы ради победы над ненавистным врагом. Франциску никак не удавалось продвинуться вперед. Он попытался отвлечь часть испанских сил, послав свои войска к Неаполю, который должен был стать его следующей целью после завоевания герцогства Милана. Однако маркиз Пескара, командовавший испанскими войсками вне Павии, благоразумно предпочел не распылять свои силы. Швейцарцы в Павии требовали выплаты жалованья, иссякали запасы провизии, когда появление восставшего против Франциска I коннетабля Бурбона с большим подкреплением резко изменило соотношение сил. Вопреки советам своих наиболее опытных военных советников, Франциск решил ожидать нападения испанцев в Барко близ Павии. История полного разгрома французов и пленения короля слишком хорошо известна и не нуждается в пересказе. Король отказался отдать свой меч мятежному Бурбону, но предпочел послать за Лану и сдаться ему. Цвет французского рыцарства был уничтожен или взят в плен. В числе убитых были адмирал Бонниве, чьему совету столь опрометчиво последовал король, Ла Палис, Ла Тремойль и Галеаццо Сансеверино.
Франческо вернулся в свою столицу, но вскоре обнаружил, что от его независимости не осталось и следа. Император заявлял, что единственной целью его участия в войне является возвращение герцогства династии Сфорца. Однако его поддержка была обусловлена суммой в 100 000 дукатов, которую следовало выплатить ему единовременно, и еще полумиллионом дукатов, подлежащих к уплате в рассрочку. Эти условия вызывали всеобщее возмущение. Более всех чувствовал себя униженным Джироламо Мороне, который приложил столько усилий для освобождения герцогства от внешней зависимости. Возник весьма разветвленный заговор против Карла, в который был посвящен новый Папа из семейства Медичи, Климент VII. Разумеется, Франческо Сфорца также знал о планах заговорщиков, но он был серьезно болен и не мог принимать активное участие в этом движении, вдохновителем которого был Мороне. Франческо д'Авалос, маркиз Пескара, который и был главным героем битвы при Павии, но ничего не получил от императора за эту победу, первоначально был одним из заговорщиков, но затем передумал и рассказал обо всем де Лейве. После своего двойного предательства сам он прожил недолго, однако Карл прислушался к его просьбе пощадить Мороне.
Мисс Эди опубликовала два интересных письма Массимилиано к своему брату, написанных в августе 1526 года. В первом он с возмущением отрицает, что когда-либо предпринимал хоть малейшие усилия, чтобы вернуть свое герцогство, поскольку это противоречило бы обещанию, данному им своему покровителю, Франциску I. Некоторые из заговорщиков вели разговоры о его возвращении к власти, но Мороне не мог знать об этом. Никогда в жизни, заявляет Массимилиано, я не стану ни герцогом, ни кардиналом (предполагалось, что Папа может пожаловать ему красную кардинальскую шапочку). Язвительный тон этого письма свидетельствует о том, что Массимилиано понимал, в сколь сложном положении оказался новый герцог. Он заверяет брата в том, что тот не более достоин герцогства, чем он сам, и что у него не меньше сторонников, чем у Франческо. Второе письмо более спокойное и примирительное. Он смирился со своей судьбой. Пользуясь случаем, он сообщает Франческо, что вполне удовлетворен своей жизнью. Ему нечего желать, кроме благосклонности и милости его господина, христианнейшего короля Франции. Несмотря на частые задержки с выплатой обещанных ему денег, Массимилиано продолжит наслаждаться этим счастьем вплоть до своей смерти в 1530 году.