Франческо получил приказ передать замок в Милане императору, до тех пор пока он не докажет свою непричастность к заговору. Несмотря на свое недомогание, он отказался, и вскоре испанцы осадили замок и начали всячески притеснять жителей Милана. Осада продолжалась восемь месяцев. В городе не раз вспыхивали яростные мятежи против испанских бесчинств, что доставляло де Лейве серьезное беспокойство. Но население не было в достаточной степени организовано, чтобы по-настоящему эффективно сопротивляться такой армии. В конце концов, де Лейва изгнал наиболее влиятельных горожан, и толпа оказалась бессильной, поскольку ее некому было возглавить. Когда почти закончились запасы провизии, Франческо сдался. Предполагалось, что он поселится в Комо, где ему были обеспечены достаточные доходы, но, обнаружив, что испанцы не собираются покидать этот город, Франческо присоединился к своим союзникам в Лоди.
В январе 1527 года коннетабль Бурбон, понимая, что герцогство Милана уже не может удовлетворить запросы его подчиненных, повел свои войска на юг к Риму. Последовавшее разграбление города вынудило Папу трезво оценить реальное положение дел в Италии. В результате для Ломбардии вновь засиял луч надежды, ибо помимо прочих условий, на которых Климент согласился объявить Карла императором, предполагалось, что Медичи вернутся к власти во Флоренции, а Франческо Сфорца — в Милане. В ноябре 1529 года Франческо был в Болонье, где должна была состояться встреча императора и Папы. Там же собрались и другие правители, прибывшие, чтобы засвидетельствовать свое уважение к всемогущему Карлу. Франческо был допущен к аудиенции, в ходе которой он заверил императора в своей невиновности и, выразив уверенность в его великодушии, просил снять с него все обвинения. Карл V полностью восстановил его в правах на герцогство, но приказал возместить 400 000 дукатов, затраченных им на военные расходы, и выплатить еще полмиллиона в течение последующих десяти лет. Император сохранял за собой миланский замок до уплаты 400 000 дукатов. Даже побежденному врагу едва ли можно было предъявить более жесткие требования.
Когда в 1530 году Карл V покинул Болонью, Франческо направился в Павию, а затем в Милан, доведенный уже до ужасной нищеты. Город встречал его с великим воодушевлением. К февралю следующего года, пожертвовав своим последним имуществом, миланцам с большим трудом удалось собрать 400 000 дукатов, и испанцы покинули замок. Герцог прилагал все усилия, хотя их результат казался лишь каплей в сравнении с морем, чтобы облегчить положение своих несчастных подданных.
В 1533 году император Карл V посетил Милан с коротким визитом. Герцог переехал в монастырь Санта Мария делле Грацие, освободив замок для своего гостя. Принимали императора весьма просто, без особых торжеств, за что были, должно быть, благодарны обнищавшие жители Милана. Лишь в самом конце визита герцог устроил для Карла роскошную охоту на кабанов в Виджевано.
Теперь император решил найти жену для Франческо. В конце концов, он остановил выбор на своей племяннице, Кристине Датской. Ее кандидатуру предложил миланский посол, сопровождавший Карла в Нидерландах. Невеста была одиннадцатилетним ребенком, жених — седым и разбитым болезнью инвалидом тридцати восьми лет. При ходьбе он опирался на палку, временами у него отнимались конечности. Эрцгерцогиня Мария, с которой жила Кристина, была решительно против этого брака, но Карл проявил упорство. Впоследствии к Кристине сватался Генрих VIII Английский, для которого Гольбейн написал ее портрет, ныне хранящийся в Национальной галерее. Ей приписывают знаменитый ответ просившему ее руки Генриху: «Если бы у меня было две головы, я бы с радостью предоставила одну из них Вашему Величеству». Ее приданое в 100 000 дукатов было вычтено из той суммы, которую герцог был должен императору.
Граф Массимилиано Стампа был послан на север для заключения брака по доверенности. Милан оказался на высоте положения. Несмотря на тяжелые времена, горожане решили, что возлюбленная невеста герцога должна иметь достойный прием. Были изданы специальные распоряжения, предписывавшие городам, располагавшимся вдоль ее маршрута, произвести необходимый ремонт дорог (она ехала по самым худшим дорогам герцогства), изобразить гербы герцогини на воротах, через которые ей предстояло проследовать, и подготовить полог, который должны были нести над ней во время торжественной церемонии. Невеста и сопровождающие ее дамы совершили это долгое путешествие в запряженном лошадьми паланкине из черного бархата. Она провела несколько восхитительных дней в Кузаго, принадлежавшем теперь Массимилиано Стампа, где были устроены балы, охоты и представление пьесы «La Sposa Sagace» («Проницательная невеста») — далекий отголосок славных дней герцога Моро. Сюда же для неофициальной встречи с Кристиной приехал ее супруг, герцог Франческо.